Роль регуляторных В-клеток в патогенезе метаболически ассоциированной жировой болезни печени

Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) стремительно растет в последние десятилетия. НАЖБП стала серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире и считается основной причиной хронических заболеваний печени (Feng, 2020).

Эслам и др. (2020) недавно опубликовали консенсусное заявление международного эксперта о новом определении жировой болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией (MAFLD), для замены неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD).

Новая номенклатура MAFLD основана на наличии стеатоза в > 5% гепатоцитов и отсутствии чрезмерного употребления алкоголя или других причин хронического заболевания печени. Диагноз MAFLD может быть установлен при наличии стеатоза печени в сочетании с одним из следующие три критерия: избыточный вес/ожирение; наличие сахарного диабета 2 типа; или признаки метаболической дисрегуляции (Eslam et al. (2020).

Метаболическая дисрегуляция определяется как наличие по крайней мере двух из следующих нарушений метаболического риска: высокая окружность талии, высокое кровяное давление, высокий уровень холестерина, предиабет, резистентность к инсулину и высокий уровень С-реактивного белка в плазме (Eslam et al. (2020)). .

Были предложены новые диагностические критерии MAFLD, при которых стеатоз печени (HS) выявляется либо с помощью методов визуализации, биомаркеров/показателей крови, либо с помощью гистологии печени (Bedogni et al., 2006; Wong et al., 2019).

С другой стороны, НАЖБП обычно связана с одним или несколькими компонентами метаболического синдрома, такими как ожирение, сахарный диабет и дислипидемия, и определяется как наличие ≥ 5% стеатоза печени при гистологическом исследовании без признаков гепатоцеллюлярного повреждения, такого как баллонирование гепатоцитов. (Чаласани и др., 2018).

Примерно у 20% пациентов с НАЖБП развивается неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), который может прогрессировать до цирроза печени, однако наиболее частой причиной смерти у пациентов с НАЖБП являются сердечно-сосудистые заболевания, а НАЖБП является третьей по частоте причиной гепатоцеллюлярной карциномы (Matteoni et al. ., 1999; Чаласани и др., 2018).

Спектр НАЖБП варьируется от простого жирового гепатоза с небольшим воспалением до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с воспалением печени и фиброзом. Глобальная распространенность НАЖБП составляет около 25,2%, в то время как в ограниченном числе исследований из Африки сообщается о 13% (Younossi et al., 2016).

«Выгоревшая» НАЖБП может быть скрытой причиной криптогенного цирроза печени. Таким образом, ранняя диагностика и лечение НАЖБП и основных предрасполагающих факторов важны для предотвращения повреждения печени, которое может прогрессировать до печеночно-клеточной недостаточности (Paul, 2020).

НАЖБП тесно связана с РС и в настоящее время рассматривается как печеночное проявление РС. Кроме того, ожирение является распространенным фактором риска развития НАЖБП (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

Печень является не только самым большим метаболическим органом, но и действует как иммунологический орган. Иммунные клетки, включая резидентные в печени макрофаги) клетки Купфера, KCs( и лимфоциты, составляют 10-20% от общего количества клеток в печени (Racanelli et al., 2006; Gao et al., 2008).

Эти иммунные клетки проникают через кровь из желудочно-кишечного тракта, которая содержит обильные антигены извне, а иногда и патогены при патологических состояниях, для поддержания уникальной микросреды иммунной толерантности (Racanelli et al., 2006).

Однако при избыточном отложении жира в гепатоцитах и ​​изменении метаболического статуса было обнаружено изменение иммунного микроокружения. Многочисленные исследования показали, что различные иммунные клетки печени (как врожденные, так и адаптивные) играют решающую роль в патогенезе НАЖБП и НАСГ (Feng, 2020).

Врожденная иммунная система включает KC/инфильтрированные макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки (DC), естественные киллеры (NK), тогда как адаптивная иммунная система включает обычные Т-клетки, естественные киллеры T (NKT) и В-клетки (Feng, 2020).

Смит и др. (2003) исследовали печень здоровых доноров и обнаружили В-клетки, расположенные в портальных трактах и ​​разбросанные по всей печени.

В-клетки являются специализированными адаптивными иммунными клетками, вырабатывающими антитела, они также могут секретировать цитокины и регулировать активацию и функцию других клеток. Небольшие исследования были сосредоточены на роли В-клеток в патогенезе НАЖБП, особенно на прямых эффектах. Одно исследование показало увеличение продукции цитокинов Т-хелперов 1 (Th1), таких как IL-6 и TNF-a, которые были обнаружены во внутрипеченочных В-клетках у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров. Эти цитокины могут способствовать дифференцировке клеток Th1 и способствовать воспалению при НАЖБП (Zhang et al., 2016).

Что касается роли В-клеток в патогенезе метаболического синдрома (МС), которые способствуют воспалению при ожирении и сахарном диабете 2 типа (СД2) посредством модуляции функции Т-клеток и профиля воспалительных цитокинов, а также способствуют резистентности к инсулину (ИР) посредством продукцию патогенных IgG2a. Между тем, В-клетки могут регулировать Т-клетки через главный комплекс гистосовместимости и способствовать воспалению, опосредованному Т-клетками, как у мышей с ожирением, так и у пациентов с СД2 (Jagannathan et al., 2009; Winer et al., 2011; DeFuria et al., 2013).

НАЖБП тесно связана с РС и в настоящее время рассматривается как печеночное проявление РС. Кроме того, ожирение является распространенным фактором риска развития НАЖБП (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

Удивительно, но IgA, который в основном продуцируется В-клетками, положительно связан со стадиями фиброза у пациентов с НАЖБП. В сыворотке больных неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) обнаружено повышение уровня фактора активации В-клеток (BAFF), который регулирует развитие и созревание В-клеток. Все эти результаты указывают на системные изменения В-клеток у пациентов с НАЖБП (Kim et al., 2009; Miyake et al., 2013; McPherson et al., 2014).

Основываясь на изменениях гуморальных факторов при НАЖБП и роли В-клеток при РС, мы предположили, что В-клетки могут участвовать в патогенезе НАЖБП. Итак, наше исследование было направлено на В-клетки, на изучение их общих изменений и их функций в патогенезе заболевания.