Papel das Células B Reguladoras na Patogênese da Doença Hepática Gordurosa Metabólica Associada

A prevalência da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) aumenta rapidamente nas últimas décadas. A DHGNA tornou-se um grande problema de saúde pública em todo o mundo, sendo considerada a principal causa das doenças crônicas do fígado (Feng, 2020).

Eslam et al. (2020) publicou recentemente uma declaração de consenso de especialistas internacionais sobre uma nova definição de doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MAFLD) para substituir a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA).

A nova nomenclatura de MAFLD é baseada na presença de esteatose em >5% dos hepatócitos e na ausência de consumo excessivo de álcool ou outras causas de doença hepática crônica, o diagnóstico de MAFLD pode ser estabelecido na presença de esteatose hepática em combinação com um dos os três critérios seguintes: sobrepeso/obesidade; presença de diabetes mellitus tipo 2; ou evidência de desregulação metabólica (Eslam et al. (2020).

A desregulação metabólica é definida como tendo pelo menos 2 das seguintes anormalidades de risco metabólico: circunferência da cintura alta, pressão alta, colesterol alto, pré-diabetes, resistência à insulina e níveis elevados de proteína C reativa no plasma (Eslam et al. (2020) .

Novos critérios diagnósticos para MAFLD foram propostos, nos quais a esteatose hepática (EH) é detectada por técnicas de imagem, biomarcadores/escores sanguíneos ou por histologia hepática (Bedogni et al., 2006; Wong et al., 2019).

Por outro lado, a NAFLD é comumente associada a um ou mais componentes da síndrome metabólica, como obesidade, diabetes mellitus e dislipidemia, e é definida como a presença de ≥ 5% de esteatose hepática no exame histológico, sem evidência de lesão hepatocelular, como balonização de hepatócitos (Chalasani et al., 2018).

Cerca de 20% dos pacientes com DHGNA desenvolvem esteatohepatite não alcoólica (NASH) que pode progredir para cirrose, no entanto, a causa mais comum de morte em pacientes com DHGNA é a doença cardiovascular, e a DHGNA é a terceira causa mais comum de carcinoma hepatocelular (Matteoni et al ., 1999; Chalasani et al., 2018).

O espectro da NAFLD varia de fígado gorduroso simples com pouca inflamação a esteato-hepatite não alcoólica (NASH) com inflamação hepática e fibrose. A prevalência global de NAFLD é de cerca de 25,2%, enquanto o número limitado de estudos na África relata 13% (Younossi et al., 2016).

A NAFLD "queimada" pode ser uma causa oculta de cirrose criptogênica. Portanto, o diagnóstico precoce e o tratamento da NAFLD e dos fatores predisponentes subjacentes são importantes para evitar danos ao fígado, que podem progredir para insuficiência das células hepáticas (Paul, 2020).

A DHGNA está fortemente associada à EM e atualmente é considerada a manifestação hepática da EM. Além disso, a obesidade é um fator de risco comum para NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

O fígado não é apenas o maior órgão metabólico, mas também atua como um órgão imunológico. Células imunes, incluindo macrófagos residentes no fígado, células de Kupffer, KCs (e linfócitos representam 10-20% do total de células no fígado (Racanelli et al., 2006; Gao et al., 2008).

Essas células imunes atravessam o sangue do trato gastrointestinal, que contém antígenos abundantes de fora e, às vezes, patógenos em condições patológicas, para manter um microambiente de tolerância imune único (Racanelli et al., 2006).

No entanto, quando o excesso de gordura depositada nos hepatócitos e o estado metabólico foram alterados, o microambiente imunológico também foi alterado. Numerosos estudos indicaram que diferentes células imunes no fígado (tanto inatas quanto adaptativas) desempenharam papéis críticos na patogênese da DHGNA e NASH (Feng, 2020).

O sistema imunológico inato inclui KCs/macrófagos infiltrados, neutrófilos, células dendríticas (DCs), células natural killer (NK), enquanto o sistema imunológico adaptativo inclui células T convencionais, células natural killer T (NKT) e células B (Feng, 2020).

Smith e outros. (2003) examinaram fígados de doadores humanos saudáveis ​​e detectaram as células B localizadas nos tratos portais e aquelas espalhadas por todo o fígado.

As células B são células imunes adaptativas especializadas que produzem anticorpos, também podem secretar citocinas e regular a ativação e a função de outras células. Poucos estudos enfocaram o papel das células B na patogênese da DHGNA, especialmente os efeitos diretos. Um estudo mostrou que o aumento da produção de citocinas da célula T-helper 1 (Th1), como IL-6 e TNF-a, que foram encontradas em células B intra-hepáticas em camundongos alimentados com dieta rica em gordura. Essas citocinas podem promover a diferenciação de células Th1 e contribuir para a inflamação na DHGNA (Zhang et al., 2016).

No que diz respeito ao papel das células B na patogênese da síndrome metabólica (SM), que promovem a inflamação na obesidade e diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) através da modulação da função das células T e um perfil de citocinas inflamatórias e também promovem a resistência à insulina (RI) através a produção de IgG2a patogênica. Enquanto isso, as células B podem regular as células T por meio de uma maneira dependente do complexo de histocompatibilidade principal e promover a inflamação mediada pelas células T em camundongos obesos e pacientes com DM2 (Jagannathan et al., 2009; Winer et al., 2011; DeFuria et al., 2013).

A DHGNA está fortemente associada à EM e atualmente é considerada a manifestação hepática da EM. Além disso, a obesidade é um fator de risco comum para NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

Surpreendentemente, foi relatado que a IgA, que é produzida principalmente por células B, está positivamente relacionada aos estágios de fibrose em pacientes com DHGNA. O fator ativador de células B (BAFF), que regula o desenvolvimento e a maturação das células B, foi encontrado aumentado no soro de pacientes com esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Todos esses resultados indicam que há alterações sistêmicas nas células B em pacientes com DHGNA (Kim et al., 2009; Miyake et al., 2013; McPherson et al., 2014).

Com base nas mudanças nos fatores humorais na DHGNA e no papel das células B na EM, levantamos a hipótese de que as células B podem participar da patogênese da DHGNA. Assim, nosso estudo teve como objetivo focar nas células B, para investigar suas alterações gerais e suas funções na patogênese da doença.