Regulatoriske B-cellers rolle i patogenesen af ​​metabolisk associeret fedtleversygdom

Forekomsten af ​​ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) stiger hurtigt i de seneste årtier. NAFLD er blevet et stort folkesundhedsproblem i hele verden, og det anses for at være hovedårsagen til de kroniske leversygdomme (Feng, 2020).

Eslam et al. (2020) offentliggjorde for nylig en international ekspertkonsensuserklæring om en ny definition af metabolisk dysfunktion-associeret fedtleversygdom (MAFLD) til erstatning for ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD).

Den nye nomenklatur for MAFLD er baseret på tilstedeværelsen af ​​steatose i > 5 % af hepatocytterne og fraværet af overdreven alkoholforbrug eller andre årsager til kronisk leversygdom, diagnosticering af MAFLD kunne etableres på tilstedeværelsen af ​​hepatisk steatose i kombination med en af følgende tre kriterier: overvægt/fedme; tilstedeværelse af type 2 diabetes mellitus; eller tegn på metabolisk dysregulering (Eslam et al. (2020).

Metabolisk dysregulering er defineret som at have mindst 2 af følgende metaboliske risikoabnormiteter: høj taljeomkreds, højt blodtryk, højt kolesteroltal, præ-diabetes, insulinresistens og høje plasmaniveauer af C-reaktivt protein (Eslam et al. (2020) .

Nye diagnostiske kriterier for MAFLD blev foreslået, hvor hepatisk steatose (HS) påvist enten ved billeddannelsesteknikker, blodbiomarkører/scores eller ved leverhistologi (Bedogni et al., 2006; Wong et al., 2019).

På den anden side er NAFLD almindeligvis forbundet med en eller flere komponenter af metabolisk syndrom såsom fedme, diabetes mellitus og dyslipidæmi og defineres som tilstedeværelsen af ​​≥ 5% leversteatose i histologisk undersøgelse uden tegn på hepatocellulær skade såsom hepatocytballondannelse (Chalasani et al., 2018).

Omkring 20 % af patienterne med NAFLD udvikler ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), som kan udvikle sig til cirrhose, men den hyppigste dødsårsag hos NAFLD-patienter er hjerte-kar-sygdom, og NAFLD er den tredjehyppigste årsag til hepatocellulært karcinom (Matteoni et al. ., 1999; Chalasani et al., 2018).

Spektret af NAFLD spænder fra simpel fedtlever med lidt inflammation til ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) med leverbetændelse og fibrose. Den globale udbredelse af NAFLD er omkring 25,2%, mens det begrænsede antal undersøgelser fra Afrika rapporterer 13% (Younossi et al., 2016).

"Udbrændt" NAFLD kan være en skjult årsag til kryptogene cirrhose. Så tidlig diagnose og behandling af NAFLD og underliggende disponerende faktorer er vigtige for at undgå leverskader, som kan udvikle sig til levercellesvigt (Paul, 2020).

NAFLD er stærkt forbundet med MS og betragtes i øjeblikket som den hepatiske manifestation af MS. Derudover er fedme en almindelig risikofaktor for NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillan et al., 2013).

Lever er ikke kun det største stofskifteorgan, men det fungerer også som et immunologisk organ. Immunceller inklusive leverresidente makrofager )Kupffer-celler, KC'er( og lymfocytter tegner sig for 10-20% af det samlede antal celler i leveren (Racanelli et al., 2006; Gao et al., 2008).

Disse immunceller krydser blodet fra mave-tarmkanalen, som indeholder rigelige antigener udefra og nogle gange patogener under patologiske forhold, for at opretholde et unikt immuntolerance mikromiljø (Racanelli et al., 2006).

Men når for meget fedt aflejret i hepatocytterne og metabolisk status blev ændret, viste det sig, at immunmikromiljøet også var ændret. Talrige undersøgelser viste, at forskellige immunceller i leveren (både medfødte og adaptive) spillede kritiske roller i patogenesen af ​​NAFLD og NASH (Feng, 2020).

Medfødt immunsystem inkluderer KC'er/infiltrerede makrofager, neutrofiler, dendritiske celler (DC'er), naturlige dræberceller (NK), mens adaptive immunsystem inkluderer konventionelle T-celler, naturlige dræber T-celler (NKT) og B-celler (Feng, 2020).

Smith et al. (2003) undersøgte raske humane donorlevere og påviste B-cellerne placeret i portalkanalerne og dem, der var spredt i hele leveren.

B-celler er specialiserede adaptive immunceller, der producerer antistoffer, det kan også udskille cytokiner og regulere aktiveringen og funktionen af ​​andre celler. Små undersøgelser fokuserede på B-cellernes rolle i patogenesen af ​​NAFLD, især direkte effekter. En undersøgelse viste, at øget produktion af T-hjælper 1 celle (Th1) cytokiner, såsom IL-6 og TNF-a, som blev fundet i intrahepatiske B-celler hos mus fodret med fedtrig kost. Disse cytokiner kan fremme Th1-celledifferentiering og bidrage til inflammation i NAFLD (Zhang et al., 2016).

Med hensyn til B-cellers rolle i patogenesen af ​​metabolisk syndrom (MS), som fremmer inflammation ved fedme og type 2 diabetes mellitus (T2DM) gennem modulering af T-cellefunktion og en inflammatorisk cytokinprofil, og de fremmer også insulinresistens (IR) gennem produktion af patogent IgG2a. I mellemtiden kan B-celler regulere T-celler via en større histokompatibilitetskompleksafhængig måde og fremme inflammation medieret af T-celler i både overvægtige mus og T2DM-patienter (Jagannathan et al., 2009; Winer et al., 2011; DeFuria et al., 2013).

NAFLD er stærkt forbundet med MS og betragtes i øjeblikket som den hepatiske manifestation af MS. Derudover er fedme en almindelig risikofaktor for NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillan et al., 2013).

Overraskende nok er IgA, som hovedsageligt produceres af B-celler, blevet rapporteret at være positivt relateret til stadierne af fibrose hos patienter med NAFLD. Den B-celleaktiverende faktor (BAFF), som regulerer udviklingen og modningen af ​​B-celler, viste sig at være øget i serum fra patienter med ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH). Alle disse resultater indikerer, at der er systemiske ændringer i B-celler hos patienter med NAFLD (Kim et al., 2009; Miyake et al., 2013; McPherson et al., 2014).

Baseret på ændringerne i humorale faktorer i NAFLD og rollerne af B-celler i MS, antog vi, at B-celler kunne deltage i patogenesen af ​​NAFLD. Så vores undersøgelse havde til formål at fokusere på B-celler for at undersøge dets generelle ændringer og deres funktioner i patogenesen af ​​sygdommen.