Role regulačních B lymfocytů v patogenezi metabolicky souvisejícího ztučnění jater

Prevalence nealkoholické ztukovatění jater (NAFLD) v posledních desetiletích rychle narůstá. NAFLD se stala hlavním problémem veřejného zdraví na celém světě a je považována za hlavní příčinu chronických onemocnění jater (Feng, 2020).

Eslam a kol. (2020) nedávno zveřejnili prohlášení mezinárodního konsenzu odborníků o nové definici tukové jaterní choroby spojené s metabolickou dysfunkcí (MAFLD), která má nahradit nealkoholické ztučnění jater (NAFLD).

Nová nomenklatura MAFLD je založena na přítomnosti steatózy u >5 % hepatocytů a nepřítomnosti nadměrné konzumace alkoholu nebo jiných příčin chronického onemocnění jater, diagnóza MAFLD by mohla být stanovena na základě přítomnosti steatózy jater v kombinaci s jedním z následující tři kritéria: nadváha/obezita; přítomnost diabetes mellitus 2. typu; nebo důkaz metabolické dysregulace (Eslam et al. (2020).

Metabolická dysregulace je definována tak, že má alespoň 2 z následujících abnormalit metabolického rizika: vysoký obvod pasu, vysoký krevní tlak, vysoký cholesterol, prediabetes, inzulínová rezistence a vysoké hladiny C-reaktivního proteinu v plazmě (Eslam et al. (2020) .

Byla navržena nová diagnostická kritéria pro MAFLD, ve kterých se jaterní steatóza (HS) detekovala buď zobrazovacími technikami, krevními biomarkery/skóre nebo histologií jater (Bedogni et al., 2006; Wong et al., 2019).

Na druhé straně je NAFLD běžně spojena s jednou nebo více složkami metabolického syndromu, jako je obezita, diabetes mellitus a dyslipidémie, a je definována jako přítomnost ≥ 5% jaterní steatózy při histologickém vyšetření bez známek hepatocelulárního poškození, jako je balonování hepatocytů (Chalasani et al., 2018).

Asi u 20 % pacientů s NAFLD se rozvine nealkoholická steatohepatitida (NASH), která může progredovat do cirhózy, avšak nejčastější příčinou úmrtí u pacientů s NAFLD je kardiovaskulární onemocnění a NAFLD je třetí nejčastější příčinou hepatocelulárního karcinomu (Matteoni et al. ., 1999; Chalasani a kol., 2018).

Spektrum NAFLD sahá od jednoduchého ztučnění jater s malým zánětem až po nealkoholickou steatohepatitidu (NASH) se zánětem jater a fibrózou. Globální prevalence NAFLD je asi 25,2 %, zatímco omezený počet studií z Afriky uvádí 13 % (Younossi et al., 2016).

„Vyhořelá“ NAFLD může být skrytou příčinou kryptogenní cirhózy. Takže včasná diagnostika a léčba NAFLD a základních predisponujících faktorů jsou důležité, aby se zabránilo poškození jater, které může progredovat do selhání jaterních buněk (Paul, 2020).

NAFLD je silně spojena s RS a je v současnosti považována za jaterní projev RS. Obezita je navíc častým rizikovým faktorem pro NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

Játra jsou nejen největším metabolickým orgánem, ale fungují také jako imunologický orgán. Imunitní buňky včetně jaterních rezidentních makrofágů) Kupfferovy buňky, KC (a lymfocyty) tvoří 10-20 % celkových buněk v játrech (Racanelli et al., 2006; Gao et al., 2008).

Tyto imunitní buňky procházejí krví z gastrointestinálního traktu, který obsahuje hojné antigeny zvenčí a někdy i patogeny za patologických podmínek, aby si udržely jedinečné mikroprostředí imunitní tolerance (Racanelli et al., 2006).

Když se však změnil nadměrný tuk ukládaný v hepatocytech a metabolický stav, bylo zjištěno, že se změnilo i imunitní mikroprostředí. Četné studie ukázaly, že různé imunitní buňky v játrech (jak vrozené, tak adaptivní) hrály kritickou roli v patogenezi NAFLD a NASH (Feng, 2020).

Vrozený imunitní systém zahrnuje KC/infiltrované makrofágy, neutrofily, dendritické buňky (DC), přirozené zabíječské (NK) buňky, zatímco adaptivní imunitní systém zahrnuje konvenční T buňky, přirozené zabíječe T (NKT) buňky a B buňky (Feng, 2020).

Smith a kol. (2003) zkoumali játra zdravých lidských dárců a detekovali B buňky umístěné v portálních traktech a ty, které jsou rozptýleny v játrech.

B buňky jsou specializované adaptivní imunitní buňky produkující protilátky, mohou také vylučovat cytokiny a regulovat aktivaci a funkci jiných buněk. Málo studií se zaměřilo na roli B buněk v patogenezi NAFLD, zejména na přímé účinky. Jedna studie ukázala, že zvýšená produkce cytokinů T-helper 1 cell (Th1), jako je IL-6 a TNF-a, které byly nalezeny v intrahepatálních B buňkách u myší krmených dietou s vysokým obsahem tuku. Tyto cytokiny mohou podporovat diferenciaci Th1 buněk a přispívat k zánětu u NAFLD (Zhang et al., 2016).

Co se týče role B lymfocytů v patogenezi metabolického syndromu (MS), které podporují zánět u obezity a diabetes mellitus 2. typu (T2DM) prostřednictvím modulace funkce T lymfocytů a profilu zánětlivých cytokinů a také podporují inzulinovou rezistenci (IR) prostřednictvím produkci patogenního IgG2a. Mezitím mohou B buňky regulovat T buňky prostřednictvím hlavního histokompatibilního komplexu závislého a podporovat zánět zprostředkovaný T buňkami jak u obézních myší, tak u pacientů s T2DM (Jagannathan et al., 2009; Winer et al., 2011; DeFuria et al., 2013).

NAFLD je silně spojena s RS a je v současnosti považována za jaterní projev RS. Obezita je navíc častým rizikovým faktorem pro NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

Překvapivě se uvádí, že IgA, který je produkován hlavně B buňkami, pozitivně souvisí se stádii fibrózy u pacientů s NAFLD. Bylo zjištěno, že B lymfocytární aktivační faktor (BAFF), který reguluje vývoj a zrání B lymfocytů, je zvýšen v séru pacientů s nealkoholickou steatohepatitidou (NASH). Všechny tyto výsledky naznačují, že u pacientů s NAFLD dochází k systémovým změnám v B buňkách (Kim et al., 2009; Miyake et al., 2013; McPherson et al., 2014).

Na základě změn v humorálních faktorech u NAFLD a rolích B lymfocytů u RS jsme předpokládali, že B lymfocyty by se mohly účastnit patogeneze NAFLD. Naše studie se tedy zaměřila na B buňky, prozkoumala jejich obecné změny a jejich funkce v patogenezi onemocnění.