调节性 B 细胞在代谢相关脂肪肝发病机制中的作用

近几十年来，非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的患病率迅速增加。 NAFLD已成为全球主要的公共卫生问题，被认为是慢性肝病的主要原因（Feng，2020）。

伊斯兰教等。 (2020) 最近发表了一份关于新定义代谢功能障碍相关脂肪肝病 (MAFLD) 以替代非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 的国际专家共识声明。

MAFLD 的新命名法基于 >5% 的肝细胞存在脂肪变性，并且不存在过度饮酒或慢性肝病的其他原因，MAFLD 的诊断可根据肝脂肪变性的存在并结合以下一项：以下三个标准：超重/肥胖；存在 2 型糖尿病；或代谢失调的证据（Eslam 等人（2020 年））。

代谢失调被定义为具有以下代谢风险异常中的至少 2 种：高腰围、高血压、高胆固醇、糖尿病前期、胰岛素抵抗和高血浆 C 反应蛋白水平（Eslam 等人（2020 年） .

提出了 MAFLD 的新诊断标准，其中通过成像技术、血液生物标志物/评分或肝脏组织学检测肝脂肪变性 (HS)（Bedogni 等人，2006 年；Wong 等人，2019 年）。

另一方面，NAFLD 通常与代谢综合征的一种或多种成分相关，例如肥胖、糖尿病和血脂异常，并且被定义为在组织学检查中存在 ≥ 5% 的肝脂肪变性，而没有肝细胞损伤的证据，例如肝细胞气球样变（Chalasani 等人，2018 年）。

大约 20% 的 NAFLD 患者会发展成非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，并可能发展为肝硬化，但 NAFLD 患者最常见的死亡原因是心血管疾病，而 NAFLD 是肝细胞癌的第三大常见原因（Matteoni 等人., 1999 年；Chalasani 等人，2018 年）。

NAFLD 的范围从几乎没有炎症的单纯性脂肪肝到伴有肝脏炎症和纤维化的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。 NAFLD 的全球患病率约为 25.2%，而来自非洲的有限研究报告为 13%（Younossi 等人，2016 年）。

“筋疲力尽”的 NAFLD 可能是隐源性肝硬化的一个隐藏原因。 因此，NAFLD 和潜在诱发因素的早期诊断和治疗对于避免可能进展为肝细胞衰竭的肝损伤非常重要（Paul，2020 年）。

NAFLD与MS密切相关，目前被认为是MS的肝脏表现。 此外，肥胖是 NAFLD 的常见危险因素（fan 等人，2008 年；Chen 等人，2011 年；Medina-Santillán 等人，2013 年）。

肝脏不仅是最大的代谢器官，也是免疫器官。 免疫细胞包括肝脏常驻巨噬细胞）Kupffer 细胞、KCs（和淋巴细胞，占肝脏总细胞的 10-20%（Racanelli 等人，2006 年；Gao 等人，2008 年）。

这些免疫细胞穿过胃肠道的血液，胃肠道含有大量来自外部的抗原，有时还含有病理条件下的病原体，以维持独特的免疫耐受微环境 (Racanelli et al., 2006)。

然而，当肝细胞内过多的脂肪沉积和代谢状态改变时，发现免疫微环境也发生了变化。 大量研究表明，肝脏中的不同免疫细胞（先天性和适应性）在 NAFLD 和 NASH 的发病机制中起着关键作用（Feng，2020）。

先天免疫系统包括 KCs/浸润巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞 (DCs)、自然杀伤 (NK) 细胞，而适应性免疫系统包括常规 T 细胞、自然杀伤 T (NKT) 细胞和 B 细胞（Feng，2020）。

史密斯等人。 (2003) 检查了健康的人类供体肝脏，并检测到位于门静脉和散布在整个肝脏中的 B 细胞。

B细胞是专门产生抗体的适应性免疫细胞，它还可以分泌细胞因子并调节其他细胞的活化和功能。 很少有研究关注 B 细胞在 NAFLD 发病机制中的作用，尤其是直接作用。 一项研究表明，T 辅助细胞 1 细胞 (Th1) 细胞因子（如 IL-6 和 TNF-a）的产生增加，这些细胞因子存在于喂食高脂肪饮食的小鼠的肝内 B 细胞中。 这些细胞因子可能促进 Th1 细胞分化并导致 NAFLD 中的炎症（Zhang 等人，2016 年）。

关于 B 细胞在代谢综合征 (MS) 发病机制中的作用，代谢综合征 (MS) 通过调节 T 细胞功能和炎性细胞因子谱促进肥胖和 2 型糖尿病 (T2DM) 的炎症，并且它们还通过以下途径促进胰岛素抵抗 (IR)致病性 IgG2a 的产生。 同时，B 细胞可以通过主要组织相容性复合体依赖性方式调节 T 细胞，并在肥胖小鼠和 T2DM 患者中促进 T 细胞介导的炎症（Jagannathan 等人，2009 年；Winer 等人，2011 年；DeFuria 等人， 2013）。

NAFLD与MS密切相关，目前被认为是MS的肝脏表现。 此外，肥胖是 NAFLD 的常见危险因素（fan 等人，2008 年；Chen 等人，2011 年；Medina-Santillán 等人，2013 年）。

令人惊讶的是，据报道，主要由 B 细胞产生的 IgA 与 NAFLD 患者的纤维化阶段呈正相关。 发现调节 B 细胞发育和成熟的 B 细胞激活因子 (BAFF) 在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者的血清中增加。 所有这些结果表明，NAFLD 患者的 B 细胞存在系统性变化（Kim 等人，2009 年；Miyake 等人，2013 年；McPherson 等人，2014 年）。

基于NAFLD中体液因子的变化和B细胞在MS中的作用，我们假设B细胞可能参与了NAFLD的发病机制。 因此，我们的研究旨在关注 B 细胞，以研究其一般变化及其在疾病发病机制中的功能。