De rol van regulerende B-cellen in de pathogenese van metabole geassocieerde leververvetting

De prevalentie van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) neemt de laatste decennia snel toe. NAFLD is in de hele wereld een groot probleem voor de volksgezondheid geworden en wordt beschouwd als de belangrijkste oorzaak van chronische leverziekten (Feng, 2020).

Eslam et al. (2020) publiceerde onlangs een internationale consensusverklaring van deskundigen over een nieuwe definitie van metabole disfunctie-geassocieerde leververvetting (MAFLD) ter vervanging van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD).

De nieuwe nomenclatuur van MAFLD is gebaseerd op de aanwezigheid van steatose in >5% van de hepatocyten en de afwezigheid van overmatig alcoholgebruik of andere oorzaken van chronische leverziekte. De diagnose van MAFLD kan worden gesteld op de aanwezigheid van hepatische steatose in combinatie met een van de volgende drie criteria: overgewicht/obesitas; aanwezigheid van diabetes mellitus type 2; of bewijs van metabole ontregeling (Eslam et al. (2020).

Metabole ontregeling wordt gedefinieerd als het hebben van ten minste 2 van de volgende metabole risico-afwijkingen: hoge tailleomtrek, hoge bloeddruk, hoog cholesterol, pre-diabetes, insulineresistentie en hoge C-reactieve proteïnespiegels in het plasma (Eslam et al. (2020) .

Er werden nieuwe diagnostische criteria voor MAFLD voorgesteld, waarbij hepatische steatose (HS) werd gedetecteerd door beeldvormingstechnieken, bloedbiomarkers/-scores of door leverhistologie (Bedogni et al., 2006; Wong et al., 2019).

Aan de andere kant wordt NAFLD vaak geassocieerd met een of meer componenten van het metabool syndroom, zoals obesitas, diabetes mellitus en dyslipidemie, en wordt het gedefinieerd als de aanwezigheid van ≥ 5% hepatische steatose bij histologisch onderzoek zonder bewijs van hepatocellulair letsel, zoals hepatocytballonvorming. (Chalasani et al., 2018).

Ongeveer 20% van de patiënten met NAFLD ontwikkelt niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) die zich kan ontwikkelen tot cirrose, maar de meest voorkomende doodsoorzaak bij NAFLD-patiënten is hart- en vaatziekten en NAFLD is de derde meest voorkomende oorzaak van hepatocellulair carcinoom (Matteoni et al. ., 1999; Chalasani et al., 2018).

Het spectrum van NAFLD varieert van eenvoudige leververvetting met weinig ontsteking tot niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) met leverontsteking en fibrose. De wereldwijde prevalentie van NAFLD is ongeveer 25,2%, terwijl het beperkte aantal studies uit Afrika 13% rapporteert (Younossi et al., 2016).

"Burn-out" NAFLD kan een verborgen oorzaak zijn van cryptogene cirrose. Vroege diagnose en behandeling van NAFLD en onderliggende predisponerende factoren zijn dus belangrijk om leverbeschadiging te voorkomen die kan leiden tot levercelfalen (Paul, 2020).

NAFLD wordt sterk geassocieerd met MS en wordt momenteel beschouwd als de hepatische manifestatie van MS. Bovendien is obesitas een veel voorkomende risicofactor voor NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

Lever is niet alleen het grootste metabolische orgaan, maar fungeert ook als een immunologisch orgaan. Immuuncellen inclusief in de lever aanwezige macrofagen ) Kupffer-cellen, KC's (en lymfocyten) vertegenwoordigen 10-20% van het totale aantal cellen in de lever (Racanelli et al., 2006; Gao et al., 2008).

Deze immuuncellen passeren het bloed vanuit het maagdarmkanaal, dat overvloedige antigenen van buitenaf bevat en soms pathogenen onder pathologische omstandigheden, om een ​​unieke micro-omgeving met immuuntolerantie te behouden (Racanelli et al., 2006).

Toen echter overmatig vet in de hepatocyten werd afgezet en de metabole status veranderde, bleek ook de micro-omgeving van het immuunsysteem te zijn veranderd. Talrijke onderzoeken hebben aangetoond dat verschillende immuuncellen in de lever (zowel aangeboren als adaptief) een cruciale rol speelden bij de pathogenese van NAFLD en NASH (Feng, 2020).

Het aangeboren immuunsysteem omvat KC's/geïnfiltreerde macrofagen, neutrofielen, dendritische cellen (DC's), natural killer (NK)-cellen, terwijl het adaptieve immuunsysteem conventionele T-cellen, natural killer T-cellen (NKT) en B-cellen omvat (Feng, 2020).

Smit et al. (2003) onderzocht gezonde menselijke donorlevers en detecteerde de B-cellen in de portale kanalen en die verspreid over de lever.

B-cellen zijn gespecialiseerde adaptieve immuuncellen die antilichamen produceren, het kan ook cytokines afscheiden en de activering en functie van andere cellen reguleren. Weinig studies waren gericht op de rol van B-cellen in de pathogenese van NAFLD, met name directe effecten. Een studie toonde aan dat de productie van T-helper 1-cel (Th1) cytokines, zoals IL-6 en TNF-a, die werden gevonden in intrahepatische B-cellen bij muizen die een vetrijk dieet kregen, toenam. Deze cytokines kunnen Th1-celdifferentiatie bevorderen en bijdragen aan ontsteking bij NAFLD (Zhang et al., 2016).

Wat betreft de rol van B-cellen in de pathogenese van het metabool syndroom (MS), die ontstekingen bij obesitas en diabetes mellitus type 2 (T2DM) bevorderen door modulatie van de T-celfunctie en een inflammatoir cytokineprofiel, en ze bevorderen ook de insulineresistentie (IR) door de productie van pathogeen IgG2a. Ondertussen kunnen B-cellen T-cellen reguleren via een belangrijke histocompatibiliteitscomplexafhankelijke manier en ontstekingen bevorderen die worden gemedieerd door T-cellen bij zowel zwaarlijvige muizen als T2DM-patiënten (Jagannathan et al., 2009; Winer et al., 2011; DeFuria et al., 2013).

NAFLD wordt sterk geassocieerd met MS en wordt momenteel beschouwd als de hepatische manifestatie van MS. Bovendien is obesitas een veel voorkomende risicofactor voor NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

Verrassend genoeg is gemeld dat IgA, dat voornamelijk wordt geproduceerd door B-cellen, positief gerelateerd is aan de stadia van fibrose bij patiënten met NAFLD. De B-celactiverende factor (BAFF), die de ontwikkeling en rijping van B-cellen reguleert, bleek verhoogd te zijn in het serum van patiënten met niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). Al deze resultaten geven aan dat er systemische veranderingen zijn in B-cellen bij patiënten met NAFLD (Kim et al., 2009; Miyake et al., 2013; McPherson et al., 2014).

Op basis van de veranderingen in humorale factoren in NAFLD en de rol van B-cellen in MS, veronderstelden we dat B-cellen zouden kunnen deelnemen aan de pathogenese van NAFLD. Onze studie had dus tot doel zich te concentreren op B-cellen, om de algemene veranderingen en hun functies in de pathogenese van de ziekte te onderzoeken.