Rolle der regulatorischen B-Zellen bei der Pathogenese der metabolisch assoziierten Fettlebererkrankung

Die Prävalenz der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) hat in den letzten Jahrzehnten rapide zugenommen. NAFLD ist zu einem großen Problem der öffentlichen Gesundheit auf der ganzen Welt geworden und gilt als Hauptursache für chronische Lebererkrankungen (Feng, 2020).

Eslam et al. (2020) haben kürzlich ein internationales Experten-Konsensus-Statement über eine neue Definition der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Fettlebererkrankung (MAFLD) veröffentlicht, um die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) zu ersetzen.

Die neue Nomenklatur von MAFLD basiert auf dem Vorhandensein von Steatose in > 5 % der Hepatozyten und dem Fehlen von übermäßigem Alkoholkonsum oder anderen Ursachen einer chronischen Lebererkrankung, die Diagnose von MAFLD könnte auf das Vorhandensein von hepatischer Steatose in Kombination mit einem der folgenden gestellt werden die folgenden drei Kriterien: Übergewicht/Adipositas; Vorhandensein von Typ-2-Diabetes mellitus; oder Hinweise auf eine metabolische Dysregulation (Eslam et al. (2020).

Metabolische Dysregulation ist definiert als das Vorhandensein von mindestens 2 der folgenden metabolischen Risikoanomalien: hoher Taillenumfang, hoher Blutdruck, hoher Cholesterinspiegel, Prädiabetes, Insulinresistenz und hohe C-reaktive Proteinspiegel im Plasma (Eslam et al. (2020) .

Es wurden neue diagnostische Kriterien für MAFLD vorgeschlagen, bei denen hepatische Steatose (HS) entweder durch bildgebende Verfahren, Blutbiomarker/Scores oder durch Leberhistologie nachgewiesen wurde (Bedogni et al., 2006; Wong et al., 2019).

Andererseits wird NAFLD häufig mit einer oder mehreren Komponenten des metabolischen Syndroms wie Fettleibigkeit, Diabetes mellitus und Dyslipidämie in Verbindung gebracht und ist definiert als das Vorhandensein von ≥ 5 % hepatischer Steatose in der histologischen Untersuchung ohne Anzeichen einer hepatozellulären Schädigung wie Hepatozytenballonbildung (Chalasani et al., 2018).

Etwa 20 % der Patienten mit NAFLD entwickeln eine nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), die sich zu einer Zirrhose entwickeln kann, jedoch ist die häufigste Todesursache bei NAFLD-Patienten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, und NAFLD ist die dritthäufigste Ursache für hepatozelluläres Karzinom (Matteoni et al ., 1999; Chalasani et al., 2018).

Das Spektrum der NAFLD reicht von der einfachen Fettleber mit geringer Entzündung bis zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) mit Leberentzündung und Fibrose. Die globale Prävalenz von NAFLD beträgt etwa 25,2 %, während die begrenzte Anzahl von Studien aus Afrika 13 % angibt (Younossi et al., 2016).

"Ausgebranntes" NAFLD kann eine versteckte Ursache für eine kryptogene Zirrhose sein. Daher sind eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von NAFLD und zugrunde liegenden prädisponierenden Faktoren wichtig, um Leberschäden zu vermeiden, die zu einem Leberzellversagen führen können (Paul, 2020).

NAFLD ist stark mit MS assoziiert und wird derzeit als hepatische Manifestation von MS angesehen. Darüber hinaus ist Fettleibigkeit ein häufiger Risikofaktor für NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

Die Leber ist nicht nur das größte Stoffwechselorgan, sondern fungiert auch als immunologisches Organ. Immunzellen einschließlich leberresidenter Makrophagen, Kupffer-Zellen, KCs (und Lymphozyten) machen 10-20 % aller Zellen in der Leber aus (Racanelli et al., 2006; Gao et al., 2008).

Diese Immunzellen durchqueren das Blut aus dem Gastrointestinaltrakt, das reichlich Antigene von außen und manchmal Krankheitserreger unter pathologischen Bedingungen enthält, um eine einzigartige Mikroumgebung mit Immuntoleranz aufrechtzuerhalten (Racanelli et al., 2006).

Wenn sich jedoch die übermäßige Fettablagerung in den Hepatozyten und der Stoffwechselstatus änderten, wurde festgestellt, dass sich auch die Immunmikroumgebung änderte. Zahlreiche Studien zeigten, dass verschiedene Immunzellen in der Leber (sowohl angeborene als auch erworbene) eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von NAFLD und NASH spielten (Feng, 2020).

Das angeborene Immunsystem umfasst KCs/infiltrierte Makrophagen, Neutrophile, dendritische Zellen (DCs), natürliche Killerzellen (NK), während das adaptive Immunsystem konventionelle T-Zellen, natürliche Killer-T-Zellen (NKT) und B-Zellen umfasst (Feng, 2020).

Smithet al. (2003) untersuchten gesunde menschliche Spenderlebern und entdeckten die B-Zellen, die sich in den Pfortadertrakten befinden, und solche, die über die Leber verstreut sind.

B-Zellen sind spezialisierte adaptive Immunzellen, die Antikörper produzieren, sie können auch Zytokine sezernieren und die Aktivierung und Funktion anderer Zellen regulieren. Wenige Studien konzentrierten sich auf die Rolle von B-Zellen bei der Pathogenese von NAFLD, insbesondere auf direkte Auswirkungen. Eine Studie zeigte, dass die Produktion von Zytokinen der T-Helfer-1-Zellen (Th1) wie IL-6 und TNF-a, die in intrahepatischen B-Zellen bei Mäusen gefunden wurden, die mit fettreicher Nahrung gefüttert wurden, erhöht war. Diese Zytokine können die Th1-Zelldifferenzierung fördern und zur Entzündung bei NAFLD beitragen (Zhang et al., 2016).

Hinsichtlich der Rolle von B-Zellen in der Pathogenese des metabolischen Syndroms (MS), fördern sie Entzündungen bei Adipositas und Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) durch Modulation der T-Zell-Funktion und eines entzündlichen Zytokinprofils und sie fördern auch die Insulinresistenz (IR) durch die Produktion von pathogenem IgG2a. Inzwischen können B-Zellen T-Zellen über eine vom Haupthistokompatibilitätskomplex abhängige Weise regulieren und eine durch T-Zellen vermittelte Entzündung sowohl bei adipösen Mäusen als auch bei T2DM-Patienten fördern (Jagannathan et al., 2009; Winer et al., 2011; DeFuria et al., 2013).

NAFLD ist stark mit MS assoziiert und wird derzeit als hepatische Manifestation von MS angesehen. Darüber hinaus ist Fettleibigkeit ein häufiger Risikofaktor für NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

Überraschenderweise wurde berichtet, dass IgA, das hauptsächlich von B-Zellen produziert wird, in positiver Beziehung zu den Stadien der Fibrose bei Patienten mit NAFLD steht. Der B-Zell-aktivierende Faktor (BAFF), der die Entwicklung und Reifung von B-Zellen reguliert, wurde im Serum von Patienten mit nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) erhöht gefunden. Alle diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass es bei Patienten mit NAFLD systemische Veränderungen der B-Zellen gibt (Kim et al., 2009; Miyake et al., 2013; McPherson et al., 2014).

Basierend auf den Veränderungen der humoralen Faktoren bei NAFLD und der Rolle von B-Zellen bei MS stellten wir die Hypothese auf, dass B-Zellen an der Pathogenese von NAFLD beteiligt sein könnten. Daher zielte unsere Studie darauf ab, sich auf B-Zellen zu konzentrieren, um ihre allgemeinen Veränderungen und ihre Funktionen in der Pathogenese der Krankheit zu untersuchen.