Papel de las células B reguladoras en la patogenia de la enfermedad del hígado graso asociada al metabolismo

La prevalencia de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) aumenta rápidamente en las últimas décadas. NAFLD se ha convertido en un importante problema de salud pública en todo el mundo, y se considera como la principal causa de las enfermedades hepáticas crónicas (Feng, 2020).

Eslam et al. (2020) publicaron recientemente una declaración de consenso de expertos internacionales sobre una nueva definición de enfermedad del hígado graso asociada a disfunción metabólica (MAFLD) para reemplazar la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD).

La nueva nomenclatura de MAFLD se basa en la presencia de esteatosis en >5% de los hepatocitos y la ausencia de consumo excesivo de alcohol u otras causas de enfermedad hepática crónica, el diagnóstico de MAFLD podría establecerse en la presencia de esteatosis hepática en combinación con una de los tres criterios siguientes: sobrepeso/obesidad; presencia de diabetes mellitus tipo 2; o evidencia de desregulación metabólica (Eslam et al. (2020).

La desregulación metabólica se define como tener al menos 2 de las siguientes anomalías de riesgo metabólico: circunferencia de cintura alta, presión arterial alta, colesterol alto, prediabetes, resistencia a la insulina y niveles altos de proteína C reactiva en plasma (Eslam et al. (2020)) .

Se propusieron nuevos criterios de diagnóstico para MAFLD, en los que la esteatosis hepática (HS) detectada ya sea por técnicas de imagen, biomarcadores/puntuaciones sanguíneas o por histología hepática (Bedogni et al., 2006; Wong et al., 2019).

Por otro lado, la NAFLD se asocia comúnmente con uno o más componentes del síndrome metabólico, como la obesidad, la diabetes mellitus y la dislipidemia, y se define como la presencia de ≥ 5 % de esteatosis hepática en el examen histológico sin evidencia de lesión hepatocelular, como el abombamiento de los hepatocitos. (Chalasani et al., 2018).

Alrededor del 20% de los pacientes con NAFLD desarrollan esteatohepatitis no alcohólica (NASH) que puede progresar a cirrosis; sin embargo, la causa más común de muerte en pacientes con NAFLD es la enfermedad cardiovascular, y NAFLD es la tercera causa más común de carcinoma hepatocelular (Matteoni et al. ., 1999; Chalasani et al., 2018).

El espectro de NAFLD va desde el hígado graso simple con poca inflamación hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) con inflamación y fibrosis del hígado. La prevalencia mundial de NAFLD es de alrededor del 25,2 %, mientras que el número limitado de estudios de África informa del 13 % (Younossi et al., 2016).

La NAFLD "quemada" puede ser una causa oculta de cirrosis criptogénica. Por lo tanto, el diagnóstico temprano y el tratamiento de NAFLD y los factores predisponentes subyacentes son importantes para evitar el daño hepático que puede progresar a insuficiencia de las células hepáticas (Paul, 2020).

NAFLD está fuertemente asociado con la EM y actualmente se considera como la manifestación hepática de la EM. Además, la obesidad es un factor de riesgo común para NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

El hígado no solo es el órgano metabólico más grande, sino que también actúa como un órgano inmunológico. Las células inmunes, incluidos los macrófagos residentes en el hígado, las células de Kupffer, las KC y los linfocitos representan el 10-20% del total de células en el hígado (Racanelli et al., 2006; Gao et al., 2008).

Estas células inmunitarias cruzan la sangre desde el tracto gastrointestinal, que contiene abundantes antígenos del exterior y, en ocasiones, patógenos en condiciones patológicas, para mantener un microambiente de tolerancia inmunitaria único (Racanelli et al., 2006).

Sin embargo, cuando el exceso de grasa depositada en los hepatocitos y el estado metabólico cambiaron, se encontró que el microambiente inmunológico también cambió. Numerosos estudios indicaron que diferentes células inmunitarias en el hígado (tanto innatas como adaptativas) desempeñaron funciones críticas en la patogenia de NAFLD y NASH (Feng, 2020).

El sistema inmunológico innato incluye KC/macrófagos infiltrados, neutrófilos, células dendríticas (DC), células asesinas naturales (NK), mientras que el sistema inmunológico adaptativo incluye células T convencionales, células T asesinas naturales (NKT) y células B (Feng, 2020).

Smith et al. (2003) examinaron hígados de donantes humanos sanos y detectaron las células B ubicadas en los tractos portales y las dispersas por todo el hígado.

Las células B son células inmunes adaptativas especializadas que producen anticuerpos, también pueden secretar citoquinas y regular la activación y función de otras células. Pocos estudios se centraron en el papel de las células B en la patogenia de NAFLD, especialmente en los efectos directos. Un estudio mostró que aumentó la producción de citocinas de células T auxiliares 1 (Th1), como IL-6 y TNF-a, que se encontraron en células B intrahepáticas en ratones alimentados con una dieta rica en grasas. Estas citoquinas pueden promover la diferenciación de células Th1 y contribuir a la inflamación en NAFLD (Zhang et al., 2016).

En cuanto al papel de las células B en la patogenia del síndrome metabólico (SM) que promueven la inflamación en la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) a través de la modulación de la función de las células T y un perfil de citocinas inflamatorias y también promueven la resistencia a la insulina (IR) a través de la producción de IgG2a patógena. Mientras tanto, las células B pueden regular las células T a través de una manera dependiente del complejo principal de histocompatibilidad y promover la inflamación mediada por células T tanto en ratones obesos como en pacientes con DM2 (Jagannathan et al., 2009; Winer et al., 2011; DeFuria et al., 2013).

NAFLD está fuertemente asociado con la EM y actualmente se considera como la manifestación hepática de la EM. Además, la obesidad es un factor de riesgo común para NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

Sorprendentemente, se ha informado que la IgA, que es producida principalmente por las células B, se relaciona positivamente con las etapas de fibrosis en pacientes con NAFLD. Se encontró que el factor activador de células B (BAFF), que regula el desarrollo y la maduración de las células B, estaba aumentado en el suero de pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Todos estos resultados indican que hay cambios sistémicos en las células B en pacientes con NAFLD (Kim et al., 2009; Miyake et al., 2013; McPherson et al., 2014).

Sobre la base de los cambios en los factores humorales en NAFLD y las funciones de las células B en la EM, planteamos la hipótesis de que las células B podrían participar en la patogenia de NAFLD. Por lo tanto, nuestro estudio tuvo como objetivo centrarse en las células B, para investigar sus cambios generales y sus funciones en la patogénesis de la enfermedad.