Ruolo delle cellule B regolatrici nella patogenesi della steatosi epatica associata al metabolismo

La prevalenza della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) aumenta rapidamente negli ultimi decenni. La NAFLD è diventata un grave problema di salute pubblica in tutto il mondo ed è considerata la causa principale delle malattie croniche del fegato (Feng, 2020).

Elam et al. (2020) hanno recentemente pubblicato una dichiarazione di consenso di esperti internazionali su una nuova definizione di steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MAFLD) per sostituire la steatosi epatica non alcolica (NAFLD).

La nuova nomenclatura della MAFLD si basa sulla presenza di steatosi in >5% degli epatociti e sull'assenza di consumo eccessivo di alcol o altre cause di malattia epatica cronica, la diagnosi di MAFLD potrebbe essere stabilita sulla presenza di steatosi epatica in combinazione con una delle i seguenti tre criteri: sovrappeso/obesità; presenza di diabete mellito di tipo 2; o evidenza di disregolazione metabolica (Eslam et al. (2020).

La disregolazione metabolica è definita come la presenza di almeno 2 delle seguenti anomalie del rischio metabolico: circonferenza della vita alta, ipertensione, colesterolo alto, pre-diabete, insulino-resistenza e alti livelli plasmatici di proteina C-reattiva (Eslam et al. (2020) .

Sono stati proposti nuovi criteri diagnostici per MAFLD, in cui la steatosi epatica (HS) è stata rilevata mediante tecniche di imaging, biomarcatori/punteggi del sangue o mediante istologia epatica (Bedogni et al., 2006; Wong et al., 2019).

D'altra parte, la NAFLD è comunemente associata a uno o più componenti della sindrome metabolica come obesità, diabete mellito e dislipidemia ed è definita come la presenza di ≥ 5% di steatosi epatica all'esame istologico senza evidenza di danno epatocellulare come il rigonfiamento degli epatociti (Chalasani et al., 2018).

Circa il 20% dei pazienti con NAFLD sviluppa steatoepatite non alcolica (NASH) che può progredire in cirrosi, tuttavia la causa più comune di morte nei pazienti con NAFLD è la malattia cardiovascolare e la NAFLD è la terza causa più comune di carcinoma epatocellulare (Matteoni et al. ., 1999; Chalasani et al., 2018).

Lo spettro della NAFLD varia dal semplice fegato grasso con poca infiammazione alla steatoepatite non alcolica (NASH) con infiammazione epatica e fibrosi. La prevalenza globale della NAFLD è di circa il 25,2%, mentre il numero limitato di studi dall'Africa riporta il 13% (Younossi et al., 2016).

La NAFLD "bruciata" può essere una causa nascosta di cirrosi criptogenetica. Pertanto, la diagnosi precoce e il trattamento della NAFLD e dei fattori predisponenti sottostanti sono importanti per evitare danni al fegato che possono progredire fino all'insufficienza delle cellule epatiche (Paul, 2020).

La NAFLD è fortemente associata alla SM ed è attualmente considerata la manifestazione epatica della SM. Inoltre, l'obesità è un fattore di rischio comune per la NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

Il fegato non è solo il più grande organo metabolico, ma funge anche da organo immunologico. Le cellule immunitarie, compresi i macrofagi residenti nel fegato, le cellule di Kupffer, i KC e i linfociti, rappresentano il 10-20% delle cellule totali nel fegato (Racanelli et al., 2006; Gao et al., 2008).

Queste cellule immunitarie attraversano il sangue dal tratto gastrointestinale, che contiene abbondanti antigeni dall'esterno e talvolta patogeni in condizioni patologiche, per mantenere un microambiente di tolleranza immunitaria unico (Racanelli et al., 2006).

Tuttavia, quando l'eccesso di grasso depositato negli epatociti e lo stato metabolico è stato modificato, è stato riscontrato che anche il microambiente immunitario è cambiato. Numerosi studi hanno indicato che diverse cellule immunitarie nel fegato (sia innate che adattative) hanno svolto ruoli critici nella patogenesi della NAFLD e della NASH (Feng, 2020).

Il sistema immunitario innato include KC/macrofagi infiltrati, neutrofili, cellule dendritiche (DC), cellule natural killer (NK), mentre il sistema immunitario adattativo include cellule T convenzionali, cellule T natural killer (NKT) e cellule B (Feng, 2020).

Smith et al. (2003) hanno esaminato fegati di donatori umani sani e hanno rilevato le cellule B situate nei tratti portali e quelle sparse in tutto il fegato.

Le cellule B sono cellule immunitarie adattive specializzate che producono anticorpi, possono anche secernere citochine e regolare l'attivazione e la funzione di altre cellule. Piccoli studi si sono concentrati sul ruolo delle cellule B nella patogenesi della NAFLD, in particolare sugli effetti diretti. Uno studio ha dimostrato che l'aumento della produzione di citochine delle cellule T-helper 1 (Th1), come IL-6 e TNF-a, che sono state trovate nelle cellule B intraepatiche nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi. Queste citochine possono promuovere la differenziazione delle cellule Th1 e contribuire all'infiammazione nella NAFLD (Zhang et al., 2016).

Per quanto riguarda il ruolo delle cellule B nella patogenesi della sindrome metabolica (SM) che promuovono l'infiammazione nell'obesità e nel diabete mellito di tipo 2 (T2DM) attraverso la modulazione della funzione delle cellule T e un profilo di citochine infiammatorie e promuovono anche l'insulino-resistenza (IR) attraverso la produzione di IgG2a patogene. Nel frattempo, le cellule B possono regolare le cellule T attraverso un'importante modalità dipendente dal complesso di istocompatibilità e promuovere l'infiammazione mediata dalle cellule T sia nei topi obesi che nei pazienti con diabete di tipo 2 (Jagannathan et al., 2009; Winer et al., 2011; DeFuria et al., 2013).

La NAFLD è fortemente associata alla SM ed è attualmente considerata la manifestazione epatica della SM. Inoltre, l'obesità è un fattore di rischio comune per la NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillán et al., 2013).

Sorprendentemente, è stato riportato che l'IgA, che è prodotta principalmente dalle cellule B, è positivamente correlata agli stadi della fibrosi nei pazienti con NAFLD. Il fattore di attivazione delle cellule B (BAFF), che regola lo sviluppo e la maturazione delle cellule B, è risultato essere aumentato nel siero dei pazienti con steatoepatite non alcolica (NASH). Tutti questi risultati indicano che ci sono cambiamenti sistemici nelle cellule B nei pazienti con NAFLD (Kim et al., 2009; Miyake et al., 2013; McPherson et al., 2014).

Sulla base dei cambiamenti nei fattori umorali nella NAFLD e nei ruoli delle cellule B nella SM, abbiamo ipotizzato che le cellule B possano partecipare alla patogenesi della NAFLD. Quindi, il nostro studio mirava a concentrarsi sulle cellule B, per indagare i suoi cambiamenti generali e le loro funzioni nella patogenesi della malattia.