Rollen til regulatoriske B-celler i patogenesen av metabolsk assosiert fettleversykdom

Forekomsten av ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) øker raskt de siste tiårene. NAFLD har blitt et stort folkehelseproblem i hele verden, og det regnes som hovedårsaken til de kroniske leversykdommene (Feng, 2020).

Eslam et al. (2020) publiserte nylig en internasjonal ekspertkonsensuserklæring om en ny definisjon av metabolsk dysfunksjon-assosiert fettleversykdom (MAFLD) for å erstatte alkoholfri fettleversykdom (NAFLD).

Den nye nomenklaturen til MAFLD er basert på tilstedeværelsen av steatose i >5 % av hepatocyttene og fraværet av overdreven alkoholforbruk eller andre årsaker til kronisk leversykdom, diagnose av MAFLD kan etableres på tilstedeværelsen av leversteatose i kombinasjon med en av følgende tre kriterier: overvekt/fedme; tilstedeværelse av type 2 diabetes mellitus; eller bevis på metabolsk dysregulering (Eslam et al. (2020).

Metabolsk dysregulering er definert som å ha minst 2 av følgende metabolske risikoavvik: høy midjeomkrets, høyt blodtrykk, høyt kolesterol, pre-diabetes, insulinresistens og høye plasma C-reaktive proteinnivåer (Eslam et al. (2020) .

Nye diagnostiske kriterier for MAFLD ble foreslått, der hepatisk steatose (HS) oppdaget enten ved bildebehandlingsteknikker, blodbiomarkører/score eller ved leverhistologi (Bedogni et al., 2006; Wong et al., 2019).

På den annen side er NAFLD ofte assosiert med en eller flere komponenter av metabolsk syndrom som fedme, diabetes mellitus og dyslipidemi og er definert som tilstedeværelsen av ≥ 5 % leversteatose i histologisk undersøkelse uten bevis på hepatocellulær skade som hepatocyttballong. (Chalasani et al., 2018).

Rundt 20 % av pasientene med NAFLD utvikler ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) som kan utvikle seg til skrumplever, men den vanligste dødsårsaken hos NAFLD-pasienter er hjerte- og karsykdom, og NAFLD er den tredje vanligste årsaken til hepatocellulært karsinom (Matteoni et al. ., 1999; Chalasani et al., 2018).

Spekteret til NAFLD spenner fra enkel fettlever med liten betennelse til ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH) med leverbetennelse og fibrose. Den globale prevalensen av NAFLD er omtrent 25,2 %, mens det begrensede antallet studier fra Afrika rapporterer 13 % (Younossi et al., 2016).

"Utbrent" NAFLD kan være en skjult årsak til kryptogene cirrhose. Så tidlig diagnose og behandling av NAFLD og underliggende disponerende faktorer er viktig for å unngå leverskade som kan utvikle seg til levercellesvikt (Paul, 2020).

NAFLD er sterkt assosiert med MS og regnes for tiden som levermanifestasjonen av MS. I tillegg er fedme en vanlig risikofaktor for NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillan et al., 2013).

Leveren er ikke bare det største metabolske organet, men fungerer også som et immunologisk organ. Immunceller inkludert leverresidente makrofager )Kupffer-celler, KCs( og lymfocytter står for 10-20 % av totale celler i leveren (Racanelli et al., 2006; Gao et al., 2008).

Disse immuncellene krysser blodet fra mage-tarmkanalen, som inneholder rikelig med antigener utenfra og noen ganger patogener under patologiske forhold, for å opprettholde et unikt immuntoleranse mikromiljø (Racanelli et al., 2006).

Men når for mye fett avsatt i hepatocyttene og metabolsk status ble endret, ble det funnet at immunmikromiljøet også var endret. Tallrike studier indikerte at forskjellige immunceller i leveren (både medfødte og adaptive) spilte kritiske roller i patogenesen til NAFLD og NASH (Feng, 2020).

Medfødt immunsystem inkluderer KCs/infiltrerte makrofager, nøytrofiler, dendrittiske celler (DCs), natural killer (NK) celler, mens adaptivt immunsystem inkluderer konvensjonelle T-celler, natural killer T (NKT)-celler og B-celler (Feng, 2020).

Smith et al. (2003) undersøkte friske humane donorlever og oppdaget B-cellene lokalisert i portalkanalene og de spredt utover leveren.

B-celler er spesialiserte adaptive immunceller som produserer antistoffer, det kan også skille ut cytokiner og regulere aktiveringen og funksjonen til andre celler. Små studier fokuserte på rollen til B-celler i patogenesen av NAFLD, spesielt direkte effekter. En studie viste at økt produksjon av T-hjelper 1 celle (Th1) cytokiner, slik som IL-6 og TNF-a, som ble funnet i intrahepatiske B-celler hos mus matet med fettrik diett. Disse cytokinene kan fremme Th1-celledifferensiering og bidra til betennelse i NAFLD (Zhang et al., 2016).

Når det gjelder rollen til B-celler i patogenesen av metabolsk syndrom (MS) som fremmer betennelse ved fedme og type 2 diabetes mellitus (T2DM) gjennom modulering av T-cellefunksjon og en inflammatorisk cytokinprofil, og de fremmer også insulinresistens (IR) gjennom produksjon av patogen IgG2a. I mellomtiden kan B-celler regulere T-celler via en vesentlig histokompatibilitetskompleksavhengig måte og fremme betennelse mediert av T-celler hos både overvektige mus og T2DM-pasienter (Jagannathan et al., 2009; Winer et al., 2011; DeFuria et al., 2013).

NAFLD er sterkt assosiert med MS og regnes for tiden som levermanifestasjonen av MS. I tillegg er fedme en vanlig risikofaktor for NAFLD (fan et al., 2008; Chen et al., 2011; Medina-Santillan et al., 2013).

Overraskende nok har IgA, som hovedsakelig produseres av B-celler, blitt rapportert å være positivt relatert til stadiene av fibrose hos pasienter med NAFLD. B-celleaktiverende faktor (BAFF), som regulerer utviklingen og modningen av B-celler, ble funnet å være økt i serumet til pasienter med ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH). Alle disse resultatene indikerer at det er systemiske endringer i B-celler hos pasienter med NAFLD (Kim et al., 2009; Miyake et al., 2013; McPherson et al., 2014).

Basert på endringene i humorale faktorer i NAFLD og rollene til B-celler i MS, antok vi at B-celler kan delta i patogenesen til NAFLD. Så vår studie hadde som mål å fokusere på B-celler, for å undersøke dens generelle endringer og deres funksjoner i patogenesen av sykdommen.