乳がんにおけるシンチリマブとアパチニブの併用化学療法の有効性と安全性

過去数十年にわたり、人間の乳がんの発生率は増加し続けており、世界中の患者の生命と健康に大きな脅威となっています。 米国癌協会が発表した統計によると、2019年には米国で27万1000人以上が新たに乳がんに罹患し、約4万2260人が死亡した。 非常に不均一な疾患である乳がんは、エストロゲン受容体 (ER)、プロゲステロン受容体 (PR)、ヒト上皮成長因子受容体 2 (HER-2) に基づいており、抗原 Ki-67 はいくつかのサブタイプに分類されます。 TNBC は乳がんのサブタイプの 1 つで、ER、PR、HER-2 のタンパク質発現が欠如していることを特徴とします。 臨床的に、TNBC は非常に悪性度の高い乳がんのサブタイプであり、全乳がんの約 12% ～ 17% を占めます。 悪性度が高く、薬剤標的が存在しないため、他のサブタイプの乳がんと比較して、TNBC 患者の全生存期間 (OS) は短く、転移性 TNBC の OS 中央値はわずか 8 ～ 15 か月です。 化学療法は依然としてTNBCの主な全身治療であるが、薬剤耐性が急速に発現し、耐容性が低い。 したがって、これらの患者に対する新しい治療戦略を開発することが急務となっています。

TNBC の臨床的および分子的不均一性は現在ではよく理解されています。 遺伝子発現解析により、免疫マーカー、アンドロゲン受容体、間葉表現型、幹細胞マーカー、および基本マーカーがすべて TNBC サブタイプに関連していることが示されました。以前の研究を参照し、トランスクリプトミクス研究の結果によると、トランスクリプトーム データに基づいて、中国の「復丹」 「分類」では、TNBC を 4 つのサブタイプに分類しています: (1) 管腔アンドロゲン受容体 (LAR)、(2) 免疫調節性 (IM)、(3) 基底様および免疫抑制型 (BLIS)、および (4) 間葉様 (MES)。 可能性のある治療標的またはバイオマーカーがサブタイプごとに特定されています。

現在まで、術前化学療法は局所進行性 TNBC 患者の治療において重要な役割を果たしてきました。 術前化学療法により、腫瘍の縮小と病期の軽減により、外科的根治率と乳房温存率が向上します。 術後の pCR 率は患者の予後を予測する上で非常に重要であり、pCR を達成した人は予後が良好である傾向があります。 52件の研究のメタアナリシスにより、TNBC患者における術前補助療法におけるpCRの利用可能性は無イベント生存期間（EFS）と有意に関連しており、5年EFSはpCR群では90％であるのに対し、腫瘍ではわずか57％であることが示された生存者 (HR=0.18)。 非 pCR 患者または薬剤耐性患者の予後は比較的不良であり、再発および転移率を低下させ、予後を改善するには、多くの場合、強力な化学療法が必要です。 現在、TNBC に対する標準的な治療計画はありません。 これまでの研究では、TNBCに対する従来のアントラサイクリン系治療後にセクエンジン療法を行った場合のpCR率は25%～40%に達する可能性があるが、依然として20%近くの患者が最近再発していることが示されている。 したがって、TNBC 治療計画の最適化は、現在の臨床研究において依然としてホットスポットであり、困難でもあります。

近年、プラチナ製剤は、pCR率を大幅に改善する能力があるため、TNBCの術前補助療法においてますます注目を集めています。 カルボプラチンは、がん細胞の DNA を破壊することでがん細胞を殺すことができます。 現在、TNBC の治療における重要な術前化学療法薬となっています。 研究では、DNA 損傷剤であるカルボプラチンをネオアジュバント療法に追加すると、TNBC の pCR 率を改善できることが示されています。 2020年の最新の研究では、カルボプラチンとnab-パクリタキセルの併用が優れた抗腫瘍活性と48%という高いPCR率を示したことが示されました。

さらに、抗血管新生療法は、TNBC 患者の潜在的な治療戦略として考慮されています。 2008 年、ベバシズマブは、化学療法と併用することで患者の PFS を大幅に増加させるとして米国食品医薬品局 (FDA) によって承認されました。 メシル酸塩の道は、我が国が主に血管内皮増殖因子受容体 2 (VEGFR-2) とチロシンキナーゼの活性を高度に選択的に阻害し、血管内皮増殖因子 (VEGF) をブロックする新しいタイプの経口小分子抗血管新生阻害剤を開発することです。そしてその受容体シグナル伝達経路は、腫瘍の血管新生を強力に阻害し、抗腫瘍の役割を果たします。 さらに、前臨床研究では、抗血管新生療法が腫瘍微小環境における PD-L1 発現と CD8+ T 細胞浸潤を増加させることにより、抗 PD-1 /PD-L1 療法の感度を向上させることができることが示されています。 したがって、抗血管新生療法は PD-1/PD-L1 遮断に対する反応を強化し、生存率を改善する可能性があります。

現在、間質浸潤リンパ球（TILS）とPD-L1はTNBCの良好な転帰と関連しているため、プログラムデスプロテイン1（PD-1）とプログラムデスリガンド1（PD-L1）の遮断はTNBCの魅力的な治療選択肢となっている。 Impassion130 は、アルブミン パクリタキセルとアツマブ (抗 PD-L1 抗体) の併用による第一選択治療は、プラセボとアルブミン パクリタキセルと比較して、PD-L1 陽性進行 TNBC 患者の PFS を 2.2 か月延長し、OS を 7 か月延長したことを示しました。 したがって、化学療法と免疫療法の併用が効果的であることが証明されました。 一方、2020年にImpassion031とKeynote-522は2つの古典的な研究の結果を発表した。つまり、免疫療法と化学療法の術前補助療法を組み合わせた後のpCR率はそれぞれ58％と64.8％に達し、化学療法と組み合わせた免疫療法の高い有効性がさらに確認された。

TNBCは、乳がんサブタイプの一種の高い不均一性の一つであり、悪性度が強く、術後再発がより多く転移し、分子治療標的に対する効果的な治療が欠如し、内分泌療法とそのエール耐性-2治療が無効であることが多いため、TNBCと比較して治療が無効であることが多い。乳がんの他のサブタイプでは、pCR に対する術前化学療法後の TNBC には、より重要な予後価値があります。 現在、伝統的なアントラサイクリンとタキサンの化学療法レジメン以外に、TNBC の標準治療法はありません。 したがって、pCR 率を高め、患者の長期予後を改善するには、TNBC の術前化学療法レジメンを最適化することが重要です。

これまでのところ、TNBCに対するアパチニブと術前化学療法の併用の6件の臨床試験が中国で登録されている。 しかし、TNBC の術前補助療法における化学療法と組み合わせた免疫療法および抗血管新生療法に関する関連する報告は国内外にない。 研究者らは、これまでの古典的研究と前臨床研究の結果に基づいて、TNBC患者に治療を提供するために、TNBCの術前補助療法における化学療法と併用したシンチリマブとアパチニブの有効性と安全性を明らかにするためにこの臨床研究を開始した。