Efficacia e sicurezza della chemioterapia combinata di Sintilimab e Apatinib nel carcinoma mammario

Negli ultimi decenni, l'incidenza del cancro al seno negli esseri umani ha continuato ad aumentare, rappresentando un'enorme minaccia per la vita e la salute dei pazienti in tutto il mondo. Secondo le statistiche pubblicate dall'American Cancer Society, nel 2019 ci sono stati più di 271.000 nuovi casi di cancro al seno e circa 42260 decessi negli Stati Uniti. Essendo una malattia altamente eterogenea, il cancro al seno può essere basato sul recettore degli estrogeni (ER), sul recettore del progesterone (PR) e sul recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER-2) e l'antigene Ki-67 è suddiviso in diversi sottotipi. Il TNBC è uno dei sottotipi di cancro al seno, caratterizzato dalla mancanza di espressione proteica di ER, PR e HER-2. Clinicamente, il TNBC è un sottotipo molto aggressivo di cancro al seno, che rappresenta circa il 12-17% di tutti i tumori al seno. A causa della sua aggressività e della mancanza di bersagli farmacologici, rispetto ad altri sottotipi di carcinoma mammario, i pazienti con TNBC hanno una sopravvivenza globale (OS) più breve e l'OS mediana del TNBC metastatico è di soli 8-15 mesi. La chemioterapia è ancora il principale trattamento sistemico per il TNBC, ma la resistenza ai farmaci si sviluppa rapidamente ed è scarsamente tollerata. Pertanto, vi è un urgente bisogno di sviluppare nuove strategie terapeutiche per questi pazienti.

L'eterogeneità clinica e molecolare del TNBC è ora ben compresa. L'analisi dell'espressione genica ha mostrato che i marcatori immunitari, i recettori degli androgeni, i fenotipi mesenchimali, i marcatori delle cellule staminali e i marcatori di base sono tutti correlati ai sottotipi TNBC. Classificazione" divide il TNBC in 4 sottotipi: (1) recettore androgeno luminale (LAR), (2) immunomodulatore (IM), (3) basale-simile e immunosoppresso (BLIS) e (4) mesenchimale-simile (MES). Per ogni sottotipo sono stati identificati possibili bersagli terapeutici o biomarcatori.

Ad oggi, la chemioterapia neoadiuvante ha svolto un ruolo importante nel trattamento dei pazienti con TNBC localmente avanzato. Attraverso la chemioterapia neoadiuvante, il restringimento del tumore e la riduzione dello stadio possono migliorare il tasso di cura radicale chirurgica e il tasso di conservazione del seno. Il tasso di pCR postoperatorio è di grande importanza nel predire la prognosi dei pazienti e coloro che raggiungono il pCR tendono ad avere una prognosi migliore. Una meta-analisi di 52 studi ha mostrato che la disponibilità di pCR per la terapia neoadiuvante nei pazienti con TNBC era significativamente associata alla sopravvivenza libera da eventi (EFS), con una EFS a 5 anni del 90% nel gruppo pCR e solo del 57% nel gruppo tumore sopravvissuti (HR=0,18). La prognosi dei pazienti senza pCR o resistenti ai farmaci è relativamente sfavorevole e, per ridurre il tasso di recidiva e metastasi e migliorare la prognosi, è spesso necessaria una chemioterapia intensiva. Attualmente non esiste un regime di trattamento standard per il TNBC. Precedenti studi hanno dimostrato che il tasso di pCR delle antracicline tradizionali seguite dalla terapia con sequenzina per TNBC può raggiungere il 25% -40%, ma ci sono ancora quasi il 20% di pazienti con recidiva recente. Pertanto, l'ottimizzazione del regime di trattamento del TNBC è ancora un punto caldo e una difficoltà negli studi clinici in corso.

Negli ultimi anni, i farmaci a base di platino hanno attirato sempre più attenzione nella terapia neoadiuvante del TNBC grazie alla loro capacità di migliorare significativamente il tasso di pCR. Il carboplatino può uccidere le cellule tumorali distruggendo il loro DNA. Attualmente è diventato un importante farmaco chemioterapico neoadiuvante nel trattamento del TNBC. Gli studi hanno dimostrato che l'aggiunta dell'agente di danno al DNA carboplatino al regime neoadiuvante può migliorare il tasso di pCR del TNBC. Nel 2020, gli ultimi studi hanno mostrato che il carboplatino combinato con nab-paclitaxel ha mostrato una buona attività antitumorale e un alto tasso di PCR del 48%.

Inoltre, la terapia antiangiogenica è stata considerata una potenziale strategia terapeutica per i pazienti con TNBC. Nel 2008, il bevacizumab è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per aumentare significativamente la PFS dei pazienti in combinazione con la chemioterapia. Il percorso del mesilato è per il nostro paese sviluppare un nuovo tipo di inibitori anti angiogenesi orali di piccole molecole, principalmente attraverso l'inibizione altamente selettiva del recettore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare 2 (VEGFR - 2) l'attività della tirosina chinasi, bloccando il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e le sue vie di trasduzione del segnale del recettore, quindi una potente inibizione dell'angiogenesi tumorale, svolgono un ruolo di antitumorale. Inoltre, studi preclinici hanno dimostrato che la terapia anti-angiogenica può migliorare la sensibilità della terapia anti-PD-1/PD-L1 aumentando l'espressione di PD-L1 e l'infiltrazione di cellule T CD8+ nel microambiente tumorale. Pertanto, la terapia anti-angiogenica può migliorare la risposta al blocco PD-1/PD-L1 e migliorare la sopravvivenza.

Attualmente, il blocco della proteina di morte programmata 1 (PD-1) e del ligando di morte programmata 1 (PD-L1) è un'opzione di trattamento interessante per il TNBC, poiché i linfociti infiltranti stromali (TILS) e PD-L1 sono associati a esiti favorevoli per il TNBC. Impassion130 ha dimostrato che il trattamento di prima linea con albumina paclitaxel in combinazione con atzumab (anticorpo anti-PD-L1) ha aumentato la sopravvivenza libera da progressione di 2,2 mesi nei pazienti con TNBC avanzato positivo per PD-L1 e ha aumentato l'OS di 7 mesi rispetto al placebo più albumina paclitaxel. Pertanto, la combinazione di chemioterapia e immunoterapia si è dimostrata efficace. Nel frattempo, nel 2020, Impassion031 e Keynote-522 hanno pubblicato i risultati di due studi classici: il tasso di pCR dopo l'immunoterapia combinata con la terapia neoadiuvante chemioterapica ha raggiunto rispettivamente il 58% e il 64,8%, confermando ulteriormente l'elevata efficacia dell'immunoterapia combinata con la chemioterapia.

TNBC come uno di un tipo di alta eterogeneità dei sottotipi di cancro al seno, la sua aggressività è forte, la recidiva postoperatoria si è verificata più trasferimento, la mancanza di un trattamento efficace degli obiettivi terapeutici molecolari, la terapia endocrina e la sua resistenza all'ehrs - 2 trattamenti spesso non validi, quindi, rispetto a altri sottotipi di carcinoma mammario, TNBC dopo chemioterapia neoadiuvante a pCR ha un valore prognostico più significativo. Attualmente, non esiste un trattamento standard per il TNBC, ad eccezione dei tradizionali regimi chemioterapici con antracicline e taxani. Pertanto, è fondamentale ottimizzare i regimi chemioterapici neoadiuvanti per TNBC per aumentare il tasso di pCR e migliorare la prognosi a lungo termine dei pazienti.

Finora in Cina sono stati registrati 6 studi clinici su apatinib in combinazione con la chemioterapia neoadiuvante per il TNBC. Tuttavia, non ci sono segnalazioni rilevanti sull'immunoterapia e sulla terapia antiangiogenetica combinate con la chemioterapia nel trattamento neoadiuvante del TNBC in patria e all'estero. Sulla base dei risultati di precedenti studi classici e studi preclinici, i ricercatori hanno avviato questo studio clinico per chiarire l'efficacia e la sicurezza di sintilimab e apatinib in combinazione con la chemioterapia nel trattamento neoadiuvante del TNBC, al fine di fornire una strategia di trattamento per i pazienti con TNBC.