Eficacia y seguridad de la quimioterapia combinada sintilimab y apatinib en el cáncer de mama

En las últimas décadas, la incidencia del cáncer de mama en humanos ha seguido aumentando, lo que representa una gran amenaza para la vida y la salud de los pacientes en todo el mundo. Según las estadísticas publicadas por la Sociedad Estadounidense del Cáncer, en 2019 hubo más de 271 000 casos nuevos de cáncer de mama y alrededor de 42 260 muertes en los Estados Unidos. Como una enfermedad altamente heterogénea, el cáncer de mama puede basarse en el receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PR) y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER-2) y el antígeno Ki-67 se divide en varios subtipos. TNBC es uno de los subtipos de cáncer de mama, que se caracteriza por la falta de expresión de proteínas de ER, PR y HER-2. Clínicamente, TNBC es un subtipo muy agresivo de cáncer de mama, que representa alrededor del 12% al 17% de todos los cánceres de mama. Debido a su agresividad y falta de objetivos farmacológicos, en comparación con otros subtipos de cáncer de mama, los pacientes con TNBC tienen una supervivencia general (SG) más corta y la mediana de SG del TNBC metastásico es de solo 8 a 15 meses. La quimioterapia sigue siendo el principal tratamiento sistémico para TNBC, pero la resistencia a los medicamentos se desarrolla rápidamente y se tolera mal. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento para estos pacientes.

La heterogeneidad clínica y molecular de TNBC ahora se comprende bien. El análisis de la expresión génica mostró que los marcadores inmunitarios, los receptores de andrógenos, los fenotipos mesenquimales, los marcadores de células madre y los marcadores básicos están todos relacionados con los subtipos de TNBC. Clasificación" divide al TNBC en 4 subtipos: (1) receptor de andrógenos luminal (LAR), (2) inmunomodulador (IM), (3) de tipo basal e inmunosuprimido (BLIS) y (4) de tipo mesenquimatoso (MES). Se han identificado posibles dianas terapéuticas o biomarcadores para cada subtipo.

Hasta la fecha, la quimioterapia neoadyuvante ha jugado un papel importante en el tratamiento de pacientes con TNBC localmente avanzados. A través de la quimioterapia neoadyuvante, la reducción del tumor y la reducción del estadio pueden mejorar la tasa de curación radical quirúrgica y la tasa de conservación de la mama. La tasa de PCR postoperatoria es de gran importancia para predecir el pronóstico de los pacientes, y aquellos que logran PCR tienden a tener un mejor pronóstico. Un metanálisis de 52 estudios mostró que la disponibilidad de pCR para la terapia neoadyuvante en pacientes con TNBC se asoció significativamente con la supervivencia sin eventos (SSC), con una SSC a 5 años del 90 % en el grupo de pCR y solo del 57 % en el tumor supervivientes (HR=0,18). El pronóstico de los pacientes sin PCR o resistentes a los medicamentos es relativamente malo, y para reducir la tasa de recurrencia y metástasis y mejorar el pronóstico, a menudo se necesita quimioterapia intensiva. Actualmente, no existe un régimen de tratamiento estándar para TNBC. Estudios previos han demostrado que la tasa de PCR de las antraciclinas tradicionales seguidas de la terapia con sequenzinas para el TNBC puede alcanzar el 25 %-40 %, pero todavía hay casi un 20 % de pacientes con recurrencia reciente. Por lo tanto, la optimización del régimen de tratamiento de TNBC sigue siendo un tema candente y una dificultad en los estudios clínicos actuales.

En los últimos años, los fármacos de platino han atraído cada vez más la atención en la terapia neoadyuvante de TNBC debido a su capacidad para mejorar significativamente la tasa de PCR. El carboplatino puede matar las células cancerosas al destruir su ADN. Actualmente, se ha convertido en un importante fármaco de quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento del TNBC. Los estudios han demostrado que agregar carboplatino, agente que daña el ADN, al régimen neoadyuvante puede mejorar la tasa de pCR de TNBC. En 2020, los últimos estudios mostraron que el carboplatino combinado con nab-paclitaxel mostró una buena actividad antitumoral y una alta tasa de PCR del 48 %.

Además, la terapia antiangiogénica se ha considerado como una estrategia terapéutica potencial para pacientes con TNBC. En 2008, bevacizumab fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para aumentar significativamente la SSP de los pacientes en combinación con quimioterapia. El camino del mesilato es para que nuestro país desarrolle un nuevo tipo de inhibidores orales antiangiogénesis de molécula pequeña, principalmente a través de la inhibición altamente selectiva del receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR - 2) la actividad de la tirosina quinasa, bloqueando el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sus vías de transducción de señales del receptor, por lo tanto, la potente inhibición de la angiogénesis tumoral, juegan un papel antitumoral. Además, los estudios preclínicos han demostrado que la terapia antiangiogénica puede mejorar la sensibilidad de la terapia anti-PD-1/PD-L1 al aumentar la expresión de PD-L1 y la infiltración de células T CD8+ en el microambiente tumoral. Por lo tanto, la terapia antiangiogénica puede mejorar la respuesta al bloqueo de PD-1/PD-L1 y mejorar la supervivencia.

Actualmente, el bloqueo de la proteína de muerte programada 1 (PD-1) y el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) es una opción de tratamiento atractiva para TNBC, ya que los linfocitos infiltrantes del estroma (TILS) y PD-L1 están asociados con resultados favorables para TNBC. Impassion130 demostró que el tratamiento de primera línea con albúmina paclitaxel combinado con atzumab (anticuerpo anti-PD-L1) aumentó la SLP en 2,2 meses en pacientes con TNBC avanzado positivo para PD-L1 y aumentó la SG en 7 meses en comparación con placebo más albúmina paclitaxel. Por lo tanto, la combinación de quimioterapia e inmunoterapia demostró ser efectiva. Mientras tanto, en 2020, Impassion031 y Keynote-522 publicaron los resultados de dos estudios clásicos: la tasa de PCR después de la inmunoterapia combinada con quimioterapia neoadyuvante alcanzó el 58 % y el 64,8 %, respectivamente, lo que confirma aún más la alta eficacia de la inmunoterapia combinada con quimioterapia.

TNBC como uno de un tipo de alta heterogeneidad de subtipos de cáncer de mama, su agresivo es fuerte, la recurrencia posoperatoria ocurrió más transferencia, falta de tratamiento efectivo de objetivos terapéuticos moleculares, terapia endocrina y su resistencia a EHRS - 2 tratamientos a menudo inválidos, por lo tanto, en comparación con otros subtipos de cáncer de mama, TNBC después de la quimioterapia neoadyuvante a pCR tiene un valor pronóstico más significativo. Actualmente, no existe un tratamiento estándar para el TNBC, excepto los regímenes tradicionales de quimioterapia con antraciclinas y taxanos. Por lo tanto, es fundamental optimizar los regímenes de quimioterapia neoadyuvante para TNBC para aumentar la tasa de PCR y mejorar el pronóstico a largo plazo de los pacientes.

Hasta el momento, se han registrado en China 6 ensayos clínicos de apatinib combinado con quimioterapia neoadyuvante para TNBC. Sin embargo, no existen informes relevantes sobre inmunoterapia y terapia antiangiogénica combinada con quimioterapia en el tratamiento neoadyuvante de TNBC en el país y en el extranjero. Con base en los resultados de estudios clásicos y estudios preclínicos previos, los investigadores iniciaron este estudio clínico para aclarar la eficacia y seguridad de sintilimab y apatinib combinados con quimioterapia en el tratamiento neoadyuvante del TNBC, con el fin de brindar tratamiento a los pacientes con TNBC. Estrategia.