Skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej chemioterapii sintilimabem i apatinibem w raku piersi

W ostatnich dziesięcioleciach zachorowalność na raka piersi u ludzi stale rosła, stanowiąc ogromne zagrożenie dla życia i zdrowia pacjentów na całym świecie. Według statystyk opublikowanych przez American Cancer Society, w 2019 roku w Stanach Zjednoczonych odnotowano ponad 271 000 nowych przypadków raka piersi i około 42260 zgonów. Jako choroba wysoce heterogenna, rak piersi może opierać się na receptorze estrogenowym (ER), receptorze progesteronowym (PR) i receptorze ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER-2), a antygen Ki-67 dzieli się na kilka podtypów. TNBC jest jednym z podtypów raka piersi, który charakteryzuje się brakiem ekspresji białek ER, PR i HER-2. Klinicznie TNBC jest bardzo agresywnym podtypem raka piersi, stanowiącym około 12% do 17% wszystkich przypadków raka piersi. Ze względu na swoją agresywność i brak celów dla leków, w porównaniu z innymi podtypami raka piersi, pacjenci z TNBC mają krótsze przeżycie całkowite (OS), a mediana OS przerzutowego TNBC wynosi tylko 8-15 miesięcy. Chemioterapia jest nadal głównym leczeniem ogólnoustrojowym TNBC, ale oporność na leki rozwija się szybko i jest źle tolerowana. Dlatego istnieje pilna potrzeba opracowania nowych strategii leczenia tych pacjentów.

Kliniczna i molekularna heterogeniczność TNBC jest obecnie dobrze poznana. Analiza ekspresji genów wykazała, że ​​markery immunologiczne, receptory androgenowe, fenotypy mezenchymalne, markery komórek macierzystych i markery podstawowe są wszystkie powiązane z podtypami TNBC. Klasyfikacja” dzieli TNBC na 4 podtypy: (1) luminalny receptor androgenowy (LAR), (2) immunomodulujący (IM), (3) podstawnopodobny i immunosupresyjny (BLIS) oraz (4) mezenchymalny (MES). Dla każdego podtypu zidentyfikowano możliwe cele terapeutyczne lub biomarkery.

Do tej pory chemioterapia neoadjuwantowa odgrywała ważną rolę w leczeniu miejscowo zaawansowanych chorych na TNBC. Dzięki chemioterapii neoadjuwantowej zmniejszenie stopnia zaawansowania nowotworu i zmniejszenie stopnia zaawansowania nowotworu może poprawić odsetek radykalnych wyleczeń chirurgicznych i odsetek oszczędzających piersi. Pooperacyjny wskaźnik pCR ma ogromne znaczenie w przewidywaniu rokowania pacjentów, a ci, którzy osiągnęli pCR, mają zwykle lepsze rokowanie. Metaanaliza 52 badań wykazała, że ​​dostępność pCR do leczenia neoadiuwantowego u pacjentów z TNBC była istotnie związana z przeżyciem wolnym od zdarzeń (EFS), z 5-letnim EFS wynoszącym 90% w grupie pCR i tylko 57% w przypadku guza ocalałych (HR=0,18). Rokowanie u pacjentów bez pCR lub lekoopornych jest stosunkowo złe, aw celu zmniejszenia częstości nawrotów i przerzutów oraz poprawy rokowania często konieczna jest intensywna chemioterapia. Obecnie nie ma standardowego schematu leczenia TNBC. Poprzednie badania wykazały, że odsetek pCR po zastosowaniu tradycyjnych antracyklin, a następnie terapii sekwencyjnej w przypadku TNBC może sięgać 25%-40%, ale wciąż prawie 20% pacjentów ma niedawny nawrót choroby. Dlatego optymalizacja schematu leczenia TNBC jest nadal gorącym punktem i trudnością w obecnych badaniach klinicznych.

W ostatnich latach coraz więcej uwagi w terapii neoadjuwantowej TNBC poświęca się lekom platynowym ze względu na ich zdolność do istotnej poprawy odsetka pCR. Karboplatyna może zabijać komórki nowotworowe poprzez niszczenie ich DNA. Obecnie stał się ważnym lekiem chemioterapii neoadiuwantowej w leczeniu TNBC. Badania wykazały, że dodanie czynnika uszkadzającego DNA, karboplatyny, do schematu leczenia neoadiuwantowego może poprawić wskaźnik pCR TNBC. W 2020 roku najnowsze badania wykazały, że karboplatyna w połączeniu z nab-paklitakselem wykazała dobrą aktywność przeciwnowotworową i wysoki współczynnik PCR wynoszący 48%.

Ponadto terapia antyangiogenna została uznana za potencjalną strategię terapeutyczną dla pacjentów z TNBC. W 2008 roku bewacizumab został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) jako środek znacząco zwiększający PFS pacjentów w skojarzeniu z chemioterapią. Ścieżka mesylanowa ma na celu opracowanie przez nasz kraj nowego typu doustnych małocząsteczkowych inhibitorów angiogenezy, głównie poprzez wysoce selektywne hamowanie receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń 2 (VEGFR - 2) aktywności kinazy tyrozynowej, blokowanie czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) i jego szlaki transdukcji sygnału receptora, a zatem silne hamowanie angiogenezy guza, odgrywają rolę przeciwnowotworową. Ponadto badania przedkliniczne wykazały, że terapia antyangiogenna może poprawić czułość terapii anty-PD-1/PD-L1 poprzez zwiększenie ekspresji PD-L1 i naciekanie limfocytów T CD8+ w mikrośrodowisku guza. Dlatego terapia antyangiogenna może nasilać odpowiedź na blokadę PD-1/PD-L1 i poprawiać przeżywalność.

Obecnie blokowanie białka programowanej śmierci 1 (PD-1) i ligandu programowanej śmierci 1 (PD-L1) jest atrakcyjną opcją leczenia TNBC, ponieważ limfocyty naciekające podścielisko (TILS) i PD-L1 są związane z korzystnymi wynikami dla TNBC. Impassion130 wykazał, że leczenie pierwszego rzutu paklitakselem albuminowym w skojarzeniu z atzumabem (przeciwciało anty-PD-L1) zwiększyło PFS o 2,2 miesiąca u pacjentów z zaawansowanym TNBC PD-L1-dodatnim i wydłużyło OS o 7 miesięcy w porównaniu z placebo i paklitakselem albuminowym. Dlatego połączenie chemioterapii i immunoterapii okazało się skuteczne. Tymczasem w 2020 roku Impassion031 i Keynote-522 opublikowały wyniki dwóch klasycznych badań: odsetek pCR po immunoterapii skojarzonej z chemioterapią neoadiuwantową osiągnął odpowiednio 58% i 64,8%, dodatkowo potwierdzając wysoką skuteczność immunoterapii skojarzonej z chemioterapią.

TNBC jako jeden z rodzajów o dużej heterogenności podtypów raka piersi, jego agresywność jest silna, nawroty pooperacyjne występowały częściej, brak skutecznego leczenia molekularnych celów terapeutycznych, hormonoterapia i jej oporność – 2 leczenie często nieważne, dlatego w porównaniu z W innych podtypach raka piersi TNBC po chemioterapii neoadiuwantowej do pCR ma większą wartość prognostyczną. Obecnie nie ma standardowego leczenia TNBC poza tradycyjnymi schematami chemioterapii antracyklinami i taksanami. Dlatego tak ważna jest optymalizacja schematów chemioterapii neoadiuwantowej w przypadku TNBC w celu zwiększenia odsetka pCR i poprawy długoterminowego rokowania pacjentów.

Do tej pory w Chinach zarejestrowano 6 badań klinicznych apatynibu skojarzonego z chemioterapią neoadjuwantową w leczeniu TNBC. Brak jest jednak odpowiednich doniesień dotyczących immunoterapii i terapii antyangiogenezy skojarzonej z chemioterapią w leczeniu neoadjuwantowym TNBC w kraju i za granicą. Opierając się na wynikach wcześniejszych klasycznych badań i badań przedklinicznych, naukowcy zainicjowali to badanie kliniczne w celu wyjaśnienia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sintilimabu i apatinibu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu neoadjuwantowym TNBC w celu zapewnienia leczenia pacjentów z TNBC.