Effekt og sikkerhet av sintilimab og apatinib kombinert kjemoterapi ved brystkreft

I løpet av de siste tiårene har forekomsten av brystkreft hos mennesker fortsatt å stige, noe som utgjør en stor trussel mot liv og helse til pasienter over hele verden. I følge statistikk utgitt av American Cancer Society, var det i 2019 mer enn 271 000 nye tilfeller av brystkreft og rundt 42260 dødsfall i USA. Som en svært heterogen sykdom kan brystkreft være basert på østrogenreseptor (ER), progesteronreseptor (PR) og human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER-2) og antigen Ki-67 er delt inn i flere undertyper. TNBC er en av undertypene av brystkreft, som er preget av mangel på proteinuttrykk av ER, PR og HER-2. Klinisk er TNBC en svært aggressiv undertype av brystkreft, som utgjør omtrent 12 % til 17 % av alle brystkrefttilfeller. På grunn av sin aggressivitet og mangel på medikamentmål, sammenlignet med andre undertyper av brystkreft, har TNBC-pasienter en kortere total overlevelse (OS) og median OS for metastatisk TNBC er bare 8-15 måneder. Kjemoterapi er fortsatt den viktigste systemiske behandlingen for TNBC, men medikamentresistens utvikler seg raskt og tolereres dårlig. Derfor er det et presserende behov for å utvikle nye behandlingsstrategier for disse pasientene.

Den kliniske og molekylære heterogeniteten til TNBC er nå godt forstått. Genekspresjonsanalyse viste at immunmarkører, androgenreseptorer, mesenkymale fenotyper, stamcellemarkører og grunnleggende markører alle er relatert til TNBC-subtyper. Med referanse til tidligere studier, ifølge resultatene av transkriptomisk forskning, og basert på transkriptomdata, Kinas "Fudan Klassifisering" deler TNBC inn i 4 undertyper: (1) luminal androgenreseptor (LAR), (2) Immunmodulerende (IM), (3) basallignende og immunsupprimert (BLIS) og (4) mesenkymal-lignende (MES). Mulige terapeutiske mål eller biomarkører er identifisert for hver undertype.

Til dags dato har neoadjuvant kjemoterapi spilt en viktig rolle i behandlingen av lokalt avanserte TNBC-pasienter. Gjennom neoadjuvant kjemoterapi kan svulstkrymping og stadiereduksjon forbedre graden av kirurgisk radikal kur og bevaring av brystene. Postoperativ pCR-rate er av stor betydning for å forutsi prognosen til pasienter, og de som oppnår pCR har en tendens til å ha bedre prognose. En meta-analyse av 52 studier viste at tilgjengeligheten av pCR for neoadjuvant terapi hos TNBC-pasienter var signifikant assosiert med hendelsesfri overlevelse (EFS), med en 5-års EFS på 90 % i pCR-gruppen og bare 57 % i tumor. overlevende (HR=0,18). Prognosen for ikke-pCR eller medikamentresistente pasienter er relativt dårlig, og for å redusere residiv- og metastasefrekvensen og forbedre prognosen er det ofte behov for intensiv kjemoterapi. Foreløpig er det ingen standard behandlingsregime for TNBC. Tidligere studier har vist at pCR-raten for tradisjonelle antracykliner etterfulgt av sekvensinterapi for TNBC kan nå 25%-40%, men det er fortsatt nesten 20% pasienter med nylig tilbakefall. Derfor er optimalisering av TNBC-behandlingsregimet fortsatt et hot spot og vanskelighet i nåværende kliniske studier.

De siste årene har platinamedisiner tiltrukket seg mer og mer oppmerksomhet i neoadjuvant terapi av TNBC på grunn av deres evne til å forbedre pCR-hastigheten betydelig. Karboplatin kan drepe kreftceller ved å ødelegge deres DNA. For tiden har det blitt et viktig neoadjuvant kjemoterapimedisin i behandlingen av TNBC. Studier har vist at tilsetning av DNA-skademiddelet karboplatin til det neoadjuvante regimet kan forbedre pCR-hastigheten til TNBC. I 2020 viste de siste studiene at karboplatin kombinert med nab-paklitaksel viste god antitumoraktivitet og en høy PCR-rate på 48 %.

I tillegg har antiangiogene terapi blitt vurdert som en potensiell terapeutisk strategi for pasienter med TNBC. I 2008 ble bevacizumab godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) for å øke pasientenes PFS betydelig i kombinasjon med kjemoterapi. Mesylate banen er for vårt land å utvikle en ny type orale småmolekylære anti-angiogenese-hemmere, hovedsakelig gjennom svært selektiv hemming av vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor 2 (VEGFR - 2) aktiviteten til tyrosinkinase, blokkerer vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og dets reseptorsignaltransduksjonsveier, og dermed potent inhibering av tumorangiogenese, spiller en rolle som antitumor. I tillegg har prekliniske studier vist at anti-angiogen terapi kan forbedre sensitiviteten til anti-PD-1/PD-L1-terapi ved å øke PD-L1-ekspresjon og CD8+ T-celleinfiltrasjon i tumormikromiljøet. Derfor kan anti-angiogene terapi forsterke responsen på PD-1/PD-L1 blokade og forbedre overlevelsen.

For tiden er blokkering av programmert dødsprotein 1(PD-1) og programmert dødsligand 1(PD-L1) et attraktivt behandlingsalternativ for TNBC, siden stromale infiltrerende lymfocytter (TILS) og PD-L1 er assosiert med gunstige utfall for TNBC. Impassion130 viste at førstelinjebehandling med albuminpaklitaksel kombinert med atzumab (anti-PD-L1 antistoff) økte PFS med 2,2 måneder hos pasienter med PD-L1 positiv avansert TNBC, og økte OS med 7 måneder sammenlignet med placebo pluss albuminpaklitaksel. Derfor ble kombinasjonen av kjemoterapi og immunterapi vist seg å være effektiv. I mellomtiden, i 2020, publiserte Impassion031 og Keynote-522 resultatene fra to klassiske studier: pCR-raten etter immunterapi kombinert med kjemoterapi neoadjuvant terapi nådde henholdsvis 58 % og 64,8 %, noe som ytterligere bekrefter den høye effekten av immunterapi kombinert med kjemoterapi.

TNBC som en av en slags høy heterogenitet av brystkreft subtyper, dens aggressive er sterk, postoperativt tilbakefall skjedde mer overføring, mangel på effektiv behandling av molekylære terapeutiske mål, endokrin terapi og dens ehrs-resistens - 2 behandling ofte ugyldig, derfor sammenlignet med andre undertyper av brystkreft, TNBC etter neoadjuvant kjemoterapi til pCR har mer signifikant prognostisk verdi. For tiden er det ingen standardbehandling for TNBC bortsett fra tradisjonelle antracyklin- og taxan-kjemoterapiregimer. Derfor er det avgjørende å optimalisere de neoadjuvante kjemoterapiregimene for TNBC for å øke pCR-hastigheten og forbedre den langsiktige prognosen for pasienter.

Så langt er 6 kliniske studier med apatinib kombinert med neoadjuvant kjemoterapi for TNBC registrert i Kina. Det er imidlertid ingen relevante rapporter om immunterapi og antiangiogeneseterapi kombinert med kjemoterapi ved neoadjuvant behandling av TNBC i inn- og utland. Basert på resultatene fra tidligere klassiske studier og prekliniske studier, startet forskerne denne kliniske studien for å klargjøre effekten og sikkerheten til sintilimab og apatinib kombinert med kjemoterapi i neoadjuvant behandling av TNBC, for å gi behandling for TNBC-pasienter Strategi.