유방암에서 Sintilimab과 Apatinib 병용 화학요법의 효능 및 안전성

지난 수십 년 동안 인간의 유방암 발병률은 계속 증가하여 전 세계 환자의 생명과 건강에 큰 위협이 되었습니다. 미국암학회(American Cancer Society)가 발표한 통계에 따르면, 2019년 미국에서 271,000건 이상의 새로운 유방암 사례가 발생했고 약 42,260건의 사망이 발생했습니다. 매우 이질적인 질병인 유방암은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER-2)를 기반으로 할 수 있으며 항원 Ki-67은 여러 하위 유형으로 나뉩니다. TNBC는 ER, PR 및 HER-2의 단백질 발현 부족을 특징으로 하는 유방암의 아형 중 하나입니다. 임상적으로 TNBC는 모든 유방암의 약 12~17%를 차지하는 매우 공격적인 유방암 아형입니다. 공격성과 약물 표적의 부족으로 인해 유방암의 다른 하위 유형과 비교하여 TNBC 환자는 전체 생존(OS)이 더 짧고 전이성 TNBC의 중앙 OS는 8-15개월에 불과합니다. 화학 요법은 여전히 ​​TNBC의 주요 전신 치료이지만 약물 내성이 빠르게 발생하고 내약성이 떨어집니다. 따라서 이러한 환자들을 위한 새로운 치료 전략 개발이 시급한 상황이다.

TNBC의 임상적 및 분자적 이질성은 이제 잘 알려져 있습니다. 유전자 발현 분석 결과 면역 마커, 안드로겐 수용체, 중간엽 표현형, 줄기 세포 마커 및 기본 마커는 모두 TNBC 아형과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 이전 연구를 참조하여 transcriptomics 연구 결과에 따르면 transcriptome 데이터를 기반으로 중국의 "Fudan 분류"는 TNBC를 (1) 루미날 안드로겐 수용체(LAR), (2) 면역 조절(IM), (3) 기저 유사 및 면역 억제(BLIS) 및 (4) 중간엽 유사(MES)의 4가지 아형으로 나눕니다. 각 하위 유형에 대해 가능한 치료 표적 또는 바이오마커가 확인되었습니다.

현재까지 신보강 화학요법은 국소적으로 진행된 TNBC 환자의 치료에 중요한 역할을 했습니다. 신보강 화학요법을 통해 종양 수축 및 병기 감소는 외과적 근치 치료율과 유방 보존율을 향상시킬 수 있습니다. 수술 후 pCR 비율은 환자의 예후를 예측하는 데 큰 의미가 있으며, pCR을 달성한 사람이 더 좋은 예후를 보이는 경향이 있습니다. 52건의 연구에 대한 메타 분석에 따르면 TNBC 환자의 신보강 요법을 위한 pCR의 가용성은 사건 없는 생존(EFS)과 유의미한 관련이 있으며 pCR 그룹에서는 90%, 종양에서는 57%에 불과했습니다. 생존자(HR=0.18). non-pCR 또는 약물 내성 환자의 예후는 상대적으로 좋지 않으며 재발 및 전이율을 줄이고 예후를 개선하기 위해 집중적 인 화학 요법이 필요한 경우가 많습니다. 현재 TNBC에 대한 표준 치료법은 없습니다. 이전 연구에서는 TNBC에 대한 전통적인 안트라사이클린 후 시퀀진 요법의 pCR 비율이 25%-40%에 달할 수 있지만 최근 재발한 환자가 여전히 거의 20%에 달하는 것으로 나타났습니다. 따라서 TNBC 치료 요법의 최적화는 현재 임상 연구에서 여전히 핫스팟이자 어려움입니다.

최근 몇 년 동안 백금 약물은 pCR 비율을 크게 향상시키는 능력으로 인해 TNBC의 선행 요법에서 점점 더 많은 관심을 끌었습니다. Carboplatin은 DNA를 파괴하여 암세포를 죽일 수 있습니다. 현재, 그것은 TNBC의 치료에서 중요한 신보강 화학요법 약물이 되었습니다. 연구에 따르면 DNA 손상제 카르보플라틴을 신보조 요법에 추가하면 TNBC의 pCR 비율을 향상시킬 수 있습니다. 2020년 최신 연구에 따르면 카보플라틴과 nab-paclitaxel을 결합하면 우수한 항종양 활성과 48%의 높은 PCR률을 보였다.

또한, 항혈관신생 요법은 TNBC 환자를 위한 잠재적인 치료 전략으로 간주되었습니다. 2008년 베바시주맙은 화학요법과 병용하여 환자의 PFS를 유의하게 증가시키기 위해 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. Mesylate 경로는 우리 나라가 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEGFR - 2)의 활성을 매우 선택적으로 억제하여 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 차단하는 새로운 유형의 경구용 소분자 항혈관신생 억제제를 개발하는 것입니다. 및 그 수용체 신호 전달 경로, 따라서 종양 혈관신생의 강력한 억제는 항종양 역할을 합니다. 또한, 전임상 연구에서는 항혈관신생 요법이 종양 미세환경에서 PD-L1 발현 및 CD8+ T 세포 침윤을 증가시켜 항-PD-1/PD-L1 요법의 민감도를 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. 따라서 항혈관신생 요법은 PD-1/PD-L1 차단에 대한 반응을 향상시키고 생존을 향상시킬 수 있습니다.

현재, 프로그램된 사멸 단백질 1(PD-1) 및 프로그램된 사멸 리간드 1(PD-L1)의 차단은 간질 침윤 림프구(TILS) 및 PD-L1이 TNBC에 유리한 결과와 연관되기 때문에 TNBC에 대한 매력적인 치료 옵션입니다. Impassion130은 알부민 파클리탁셀과 atzumab(항-PD-L1 항체)을 병용한 1차 치료가 PD-L1 양성 진행성 TNBC 환자의 무진행생존(PFS)을 2.2개월 증가시켰고 OS는 위약 + 알부민 파클리탁셀에 비해 7개월 증가한 것으로 나타났습니다. 따라서 화학 요법과 면역 요법의 병용이 효과적임이 입증되었습니다. 한편, 2020년 Impassion031과 Keynote-522는 2건의 고전적 연구 결과를 발표했는데, 면역항암제와 화학요법 신보조제 요법을 병용한 후 pCR 비율이 각각 58%와 64.8%에 달해 면역항암제와 화학요법의 높은 효능을 추가로 확인했다.

TNBC는 유방암 아형의 높은 이질성 중 하나이며 공격성이 강하고 수술 후 재발이 더 많이 발생하며 분자 치료 표적의 효과적인 치료 부족, 내분비 요법 및 그 저항성 - 2 치료는 종종 유효하지 않습니다. 유방암의 다른 하위 유형인 pCR에 대한 신보강 화학요법 후 TNBC는 더 중요한 예후 가치를 가집니다. 현재 전통적인 안트라사이클린 및 탁산 화학요법을 제외하고 TNBC에 대한 표준 치료법은 없습니다. 따라서 pCR 비율을 높이고 환자의 장기 예후를 개선하기 위해 TNBC에 대한 선행 화학 요법을 최적화하는 것이 중요합니다.

지금까지 TNBC에 대한 신보강 화학요법과 결합된 아파티닙의 6건의 임상 시험이 중국에서 등록되었습니다. 그러나 TNBC의 선행치료에서 항암화학요법과 면역요법 및 항혈관신생요법을 병용한 국내외 관련 보고는 전무한 실정이다. 이전의 고전 연구 및 전임상 연구의 결과를 바탕으로 연구원들은 TNBC 환자에게 치료를 제공하기 위해 TNBC의 선행 보조 치료에서 화학 요법과 병용한 신틸리맙 및 아파티닙의 효능 및 안전성을 명확히 하기 위해 이 임상 연구를 시작했습니다.