Effekt och säkerhet av sintilimab och apatinib kombinerad kemoterapi vid bröstcancer

Under de senaste decennierna har förekomsten av bröstcancer hos människor fortsatt att öka, vilket utgör ett enormt hot mot patienters liv och hälsa över hela världen. Enligt statistik släppt av American Cancer Society, 2019 fanns det mer än 271 000 nya fall av bröstcancer och cirka 42 260 dödsfall i USA. Som en mycket heterogen sjukdom kan bröstcancer baseras på östrogenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) och human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER-2) och antigen Ki-67 är indelad i flera undertyper. TNBC är en av undertyperna av bröstcancer, som kännetecknas av bristen på proteinuttryck av ER, PR och HER-2. Kliniskt är TNBC en mycket aggressiv subtyp av bröstcancer, som står för cirka 12 % till 17 % av alla bröstcancerfall. På grund av dess aggressivitet och brist på läkemedelsmål, jämfört med andra subtyper av bröstcancer, har TNBC-patienter en kortare total överlevnad (OS) och median-OS för metastaserande TNBC är endast 8-15 månader. Kemoterapi är fortfarande den huvudsakliga systemiska behandlingen för TNBC, men läkemedelsresistens utvecklas snabbt och tolereras dåligt. Därför finns det ett akut behov av att utveckla nya behandlingsstrategier för dessa patienter.

Den kliniska och molekylära heterogeniteten hos TNBC är nu väl förstått. Genuttrycksanalys visade att immunmarkörer, androgenreceptorer, mesenkymala fenotyper, stamcellsmarkörer och grundläggande markörer alla är relaterade till TNBC-subtyper. Med hänvisning till tidigare studier, enligt resultaten av transkriptomisk forskning, och baserat på transkriptomdata, Kinas "Fudan Klassificering" delar in TNBC i fyra undertyper: (1) luminal androgenreceptor (LAR), (2) Immunmodulerande (IM), (3) basalliknande och immunsupprimerad (BLIS) och (4) mesenkymalliknande (MES). Möjliga terapeutiska mål eller biomarkörer har identifierats för varje subtyp.

Hittills har neoadjuvant kemoterapi spelat en viktig roll i behandlingen av lokalt avancerade TNBC-patienter. Genom neoadjuvant kemoterapi kan tumörkrympning och minskning av stadiet förbättra den kirurgiska radikalbotningshastigheten och bröstbevarandehastigheten. Postoperativ pCR-frekvens är av stor betydelse för att förutsäga patienters prognos, och de som uppnår pCR tenderar att ha bättre prognos. En metaanalys av 52 studier visade att tillgängligheten av pCR för neoadjuvant terapi hos TNBC-patienter var signifikant associerad med händelsefri överlevnad (EFS), med en 5-årig EFS på 90 % i pCR-gruppen och endast 57 % i tumörer överlevande (HR=0,18). Prognosen för icke-pCR eller läkemedelsresistenta patienter är relativt dålig, och för att minska återfalls- och metastasfrekvensen och förbättra prognosen behövs ofta intensiv kemoterapi. För närvarande finns det ingen standardbehandling för TNBC. Tidigare studier har visat att pCR-frekvensen för traditionella antracykliner följt av sekvensinterapi för TNBC kan nå 25%-40%, men det finns fortfarande nästan 20% patienter med nyligen återkommande. Därför är optimeringen av TNBC-behandlingsregimen fortfarande en het punkt och svårighet i nuvarande kliniska studier.

På senare år har platinaläkemedel väckt mer och mer uppmärksamhet i den neoadjuvanta behandlingen av TNBC på grund av deras förmåga att avsevärt förbättra pCR-hastigheten. Karboplatin kan döda cancerceller genom att förstöra deras DNA. För närvarande har det blivit ett viktigt neoadjuvant kemoterapiläkemedel vid behandling av TNBC. Studier har visat att tillsats av DNA-skademedlet karboplatin till den neoadjuvanta kuren kan förbättra pCR-hastigheten för TNBC. År 2020 visade de senaste studierna att karboplatin i kombination med nab-paklitaxel visade god antitumöraktivitet och en hög PCR-frekvens på 48 %.

Dessutom har antiangiogen terapi ansetts vara en potentiell terapeutisk strategi för patienter med TNBC. 2008 godkändes bevacizumab av US Food and Drug Administration (FDA) för att signifikant öka patienters PFS i kombination med kemoterapi. Mesylat-vägen är för vårt land att utveckla en ny typ av orala småmolekylära anti-angiogeneshämmare, främst genom högselektiv hämning av vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor 2 (VEGFR - 2) aktiviteten av tyrosinkinas, blockerande vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) och dess receptorsignaltransduktionsvägar, sålunda potent hämning av tumörangiogenes, spelar en roll som antitumör. Dessutom har prekliniska studier visat att anti-angiogen terapi kan förbättra känsligheten för anti-PD-1/PD-L1-terapi genom att öka PD-L1-expression och CD8+ T-cellsinfiltration i tumörens mikromiljö. Därför kan anti-angiogen terapi förbättra svaret på PD-1/PD-L1-blockad och förbättra överlevnaden.

För närvarande är blockering av programmerat dödsprotein 1(PD-1) och programmerad dödsligand 1(PD-L1) ett attraktivt behandlingsalternativ för TNBC, eftersom stromala infiltrerande lymfocyter (TILS) och PD-L1 är associerade med gynnsamma resultat för TNBC. Impassion130 visade att förstahandsbehandling med albuminpaklitaxel i kombination med atzumab (anti-PD-L1-antikropp) ökade PFS med 2,2 månader hos patienter med PD-L1-positiv avancerad TNBC och ökade OS med 7 månader jämfört med placebo plus albuminpaklitaxel. Därför visade sig kombinationen av kemoterapi och immunterapi vara effektiv. Under 2020 publicerade Impassion031 och Keynote-522 resultaten av två klassiska studier: pCR-frekvensen efter immunterapi i kombination med neoadjuvant kemoterapi nådde 58 % respektive 64,8 %, vilket ytterligare bekräftar den höga effekten av immunterapi kombinerat med kemoterapi.

TNBC som en av ett slags hög heterogenitet av bröstcancersubtyper, dess aggressiva är stark, postoperativt återfall inträffade mer överföring, brist på effektiv behandling av molekylära terapeutiska mål, endokrin terapi och dess ehrs-resistens - 2 behandling ofta ogiltig, därför jämfört med andra subtyper av bröstcancer, TNBC efter neoadjuvant kemoterapi till pCR har mer signifikant prognostiskt värde. För närvarande finns det ingen standardbehandling för TNBC förutom traditionella antracyklin- och taxankemoterapiregimer. Därför är det viktigt att optimera de neoadjuvanta kemoterapiregimerna för TNBC för att öka pCR-hastigheten och förbättra den långsiktiga prognosen för patienter.

Hittills har 6 kliniska prövningar av apatinib kombinerat med neoadjuvant kemoterapi för TNBC registrerats i Kina. Det finns dock inga relevanta rapporter om immunterapi och antiangiogenesterapi i kombination med kemoterapi vid neoadjuvant behandling av TNBC hemma och utomlands. Baserat på resultaten från tidigare klassiska studier och prekliniska studier, inledde forskarna denna kliniska studie för att klargöra effektiviteten och säkerheten av sintilimab och apatinib kombinerat med kemoterapi i neoadjuvant behandling av TNBC, för att ge behandling för TNBC-patienter Strategi.