Eficácia e segurança da quimioterapia combinada com sintilimabe e apatinibe no câncer de mama

Nas últimas décadas, a incidência de câncer de mama em humanos continuou a aumentar, representando uma enorme ameaça à vida e à saúde de pacientes em todo o mundo. Segundo estatísticas divulgadas pela American Cancer Society, em 2019, houve mais de 271.000 novos casos de câncer de mama e cerca de 42.260 mortes nos Estados Unidos. Como uma doença altamente heterogênea, o câncer de mama pode ser baseado no receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER-2) e o antígeno Ki-67 é dividido em vários subtipos. O TNBC é um dos subtipos de câncer de mama, que se caracteriza pela falta de expressão das proteínas ER, PR e HER-2. Clinicamente, o TNBC é um subtipo muito agressivo de câncer de mama, representando cerca de 12% a 17% de todos os cânceres de mama. Devido à sua agressividade e falta de alvos de drogas, em comparação com outros subtipos de câncer de mama, os pacientes com TNBC têm uma sobrevida global (OS) mais curta e o OS médio do TNBC metastático é de apenas 8 a 15 meses. A quimioterapia ainda é o principal tratamento sistêmico para TNBC, mas a resistência aos medicamentos se desenvolve rapidamente e é mal tolerada. Portanto, há uma necessidade urgente de desenvolver novas estratégias de tratamento para esses pacientes.

A heterogeneidade clínica e molecular do TNBC é agora bem compreendida. A análise da expressão gênica mostrou que marcadores imunológicos, receptores androgênicos, fenótipos mesenquimais, marcadores de células-tronco e marcadores básicos estão todos relacionados a subtipos TNBC. Classification" divide o TNBC em 4 subtipos: (1) receptor de andrógeno luminal (LAR), (2) imunomodulador (IM), (3) tipo basal e imunossuprimido (BLIS) e (4) tipo mesenquimal (MES). Possíveis alvos terapêuticos ou biomarcadores foram identificados para cada subtipo.

Até o momento, a quimioterapia neoadjuvante tem desempenhado um papel importante no tratamento de pacientes TNBC localmente avançados. Através da quimioterapia neoadjuvante, o encolhimento do tumor e a redução do estágio podem melhorar a taxa de cura radical cirúrgica e a taxa de conservação da mama. A taxa de PCR pós-operatória é de grande importância na previsão do prognóstico dos pacientes, e aqueles que atingem PCR tendem a ter melhor prognóstico. Uma meta-análise de 52 estudos mostrou que a disponibilidade de pCR para terapia neoadjuvante em pacientes TNBC foi significativamente associada à sobrevida livre de eventos (EFS), com EFS em 5 anos de 90% no grupo pCR e apenas 57% em tumor sobreviventes (HR=0,18). O prognóstico de pacientes não-pCR ou resistentes a medicamentos é relativamente ruim e, para reduzir a taxa de recorrência e metástase e melhorar o prognóstico, muitas vezes é necessária quimioterapia intensiva. Atualmente, não existe um regime de tratamento padrão para TNBC. Estudos anteriores mostraram que a taxa de PCR de antraciclinas tradicionais seguida de terapia de sequenzina para TNBC pode chegar a 25%-40%, mas ainda há quase 20% de pacientes com recorrência recente. Portanto, a otimização do regime de tratamento TNBC ainda é um ponto crítico e uma dificuldade nos estudos clínicos atuais.

Nos últimos anos, as drogas de platina têm atraído cada vez mais atenção na terapia neoadjuvante do TNBC devido à sua capacidade de melhorar significativamente a taxa de PCR. A carboplatina pode matar células cancerígenas destruindo seu DNA. Atualmente, tornou-se um importante quimioterápico neoadjuvante no tratamento do TNBC. Estudos demonstraram que a adição do agente de dano ao DNA carboplatina ao regime neoadjuvante pode melhorar a taxa de pCR de TNBC. Em 2020, os estudos mais recentes mostraram que a carboplatina combinada com nab-paclitaxel apresentou boa atividade antitumoral e uma alta taxa de PCR de 48%.

Além disso, a terapia antiangiogênica tem sido considerada uma estratégia terapêutica potencial para pacientes com TNBC. Em 2008, o bevacizumab foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para aumentar significativamente a PFS dos pacientes em combinação com a quimioterapia. O caminho do mesilato é para o nosso país desenvolver um novo tipo de inibidores orais antiangiogênese de pequenas moléculas, principalmente através da inibição altamente seletiva do receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2 (VEGFR - 2) a atividade da tirosina quinase, bloqueando o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e suas vias de transdução de sinal de receptor, portanto, inibição potente da angiogênese tumoral, desempenham um papel antitumoral. Além disso, estudos pré-clínicos mostraram que a terapia antiangiogênica pode melhorar a sensibilidade da terapia anti-PD-1/PD-L1 aumentando a expressão de PD-L1 e a infiltração de células T CD8+ no microambiente tumoral. Portanto, a terapia antiangiogênica pode aumentar a resposta ao bloqueio PD-1/PD-L1 e melhorar a sobrevida.

Atualmente, o bloqueio da proteína de morte programada 1 (PD-1) e do ligante de morte programada 1 (PD-L1) é uma opção de tratamento atraente para TNBC, uma vez que linfócitos infiltrados estromais (TILS) e PD-L1 estão associados a resultados favoráveis ​​para TNBC. Impassion130 mostrou que o tratamento de primeira linha com albumina paclitaxel combinado com atzumabe (anticorpo anti-PD-L1) aumentou a PFS em 2,2 meses em pacientes com TNBC avançado positivo para PD-L1 e aumentou a OS em 7 meses em comparação com placebo mais albumina paclitaxel. Portanto, a combinação de quimioterapia e imunoterapia mostrou-se eficaz. Enquanto isso, em 2020, Impassion031 e Keynote-522 publicaram os resultados de dois estudos clássicos: a taxa de PCR após imunoterapia combinada com quimioterapia neoadjuvante atingiu 58% e 64,8%, respectivamente, confirmando ainda mais a alta eficácia da imunoterapia combinada com quimioterapia.

TNBC como um tipo de alta heterogeneidade de subtipos de câncer de mama, sua agressividade é forte, recorrência pós-operatória ocorreu mais transferência, falta de tratamento eficaz de alvos terapêuticos moleculares, terapia endócrina e sua resistência a ehrs - 2 tratamento muitas vezes inválido, portanto, em comparação com outros subtipos de câncer de mama, TNBC após quimioterapia neoadjuvante para PCR tem valor prognóstico mais significativo. Atualmente, não há tratamento padrão para TNBC, exceto regimes tradicionais de quimioterapia com antraciclina e taxano. Portanto, é fundamental otimizar os regimes de quimioterapia neoadjuvante para TNBC para aumentar a taxa de pCR e melhorar o prognóstico a longo prazo dos pacientes.

Até agora, 6 ensaios clínicos de apatinibe combinado com quimioterapia neoadjuvante para TNBC foram registrados na China. No entanto, não há relatos relevantes sobre imunoterapia e terapia antiangiogênica combinada com quimioterapia no tratamento neoadjuvante de TNBC em casa e no exterior. Com base nos resultados de estudos clássicos anteriores e estudos pré-clínicos, os pesquisadores iniciaram este estudo clínico para esclarecer a eficácia e segurança do sintilimabe e apatinibe combinados com quimioterapia no tratamento neoadjuvante de TNBC, a fim de fornecer tratamento para pacientes com TNBC.