信迪利单抗和阿帕替尼联合化疗治疗乳腺癌的疗效和安全性

近几十年来，人类乳腺癌发病率持续上升，对全球患者的生命健康构成巨大威胁。 根据美国癌症协会发布的统计数据，2019年美国新增乳腺癌病例超过27.1万例，死亡约42260例。 作为一种高度异质性的疾病，乳腺癌可根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）和抗原Ki-67分为多个亚型。 TNBC是乳腺癌亚型之一，其特点是ER、PR和HER-2蛋白表达缺失。 临床上，TNBC 是一种侵袭性很强的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的 12% 至 17%。 由于其侵袭性和缺乏药物靶点，与其他亚型乳腺癌相比，TNBC患者的总生存期（OS）较短，转移性TNBC的中位OS仅为8-15个月。 化疗仍然是TNBC的主要全身治疗，但耐药性发展迅速且耐受性差。 因此，迫切需要为这些患者制定新的治疗策略。

TNBC 的临床和分子异质性现在已广为人知。 基因表达分析表明，免疫标志物、雄激素受体、间充质表型、干细胞标志物和基础标志物均与TNBC亚型相关。参考前人研究，根据转录组学研究结果，基于转录组数据，中国“复旦大学” “分类”将 TNBC 分为 4 种亚型：(1) 管腔雄激素受体 (LAR)，(2) 免疫调节 (IM)，(3) 基底样和免疫抑制 (BLIS) 和 (4) 间充质样 (MES)。 已经为每个亚型确定了可能的治疗靶点或生物标志物。

迄今为止，新辅助化疗在局部晚期TNBC患者的治疗中发挥了重要作用。 通过新辅助化疗，缩小肿瘤，降低分期，提高手术根治率和保乳率。 术后pCR率对预测患者预后具有重要意义，达到pCR者预后往往较好。 对 52 项研究的荟萃分析表明，TNBC 患者新辅助治疗的 pCR 可用性与无事件生存 (EFS) 显着相关，pCR 组的 5 年 EFS 为 90%，肿瘤组仅为 57%幸存者（HR = 0.18）。 非pCR或耐药患者的预后相对较差，为降低复发转移率，改善预后，往往需要进行强化化疗。 目前，TNBC 尚无标准治疗方案。 既往研究表明，传统蒽环类药物联合sequenzine治疗TNBC的pCR率可达25%-40%，但仍有近20%的患者出现近期复发。 因此，优化TNBC治疗方案仍是当前临床研究的热点和难点。

近年来，铂类药物由于能够显着提高pCR率，在TNBC的新辅助治疗中越来越受到关注。 卡铂可以通过破坏 DNA 来杀死癌细胞。 目前已成为治疗TNBC的重要新辅助化疗药物。 研究表明，在新辅助治疗方案中加入DNA损伤剂卡铂可以提高TNBC的pCR率。 2020年最新研究表明，卡铂联合白蛋白结合型紫杉醇显示出良好的抗肿瘤活性，PCR率高达48%。

此外，抗血管生成治疗已被认为是 TNBC 患者的潜在治疗策略。 2008 年，贝伐珠单抗被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准与化疗联合使用可显着提高患者的 PFS。 甲磺酸途径是为我国研制的一种新型口服小分子抗血管生成抑制剂，主要通过高选择性抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻断血管内皮生长因子（VEGF）及其受体信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。 此外，临床前研究表明，抗血管生成疗法可通过增加肿瘤微环境中的PD-L1表达和CD8+ T细胞浸润来提高抗PD-1/PD-L1疗法的敏感性。 因此，抗血管生成治疗可能会增强对 PD-1/PD-L1 阻断的反应并提高生存率。

目前，程序性死亡蛋白 1 (PD-1) 和程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的阻断是 TNBC 的一种有吸引力的治疗选择，因为间质浸润淋巴细胞 (TILS) 和 PD-L1 与 TNBC 的有利结果相关。 Impassion130显示，与安慰剂加白蛋白紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇联合atzumab（抗PD-L1抗体）一线治疗PD-L1阳性晚期TNBC患者的PFS增加了2.2个月，OS增加了7个月。 因此，化学疗法和免疫疗法的结合被证明是有效的。 同时，2020年Impassion031和Keynote-522发表了两项经典研究结果：免疫联合化疗新辅助治疗后pCR率分别达到58%和64.8%，进一步证实了免疫联合化疗的高疗效。

TNBC作为一种高度异质性的乳腺癌亚型之一，其侵袭性强，术后复发转移多，缺乏有效治疗分子治疗靶点，内分泌治疗及其ehrs-2治疗常无效，因此，与其他亚型乳腺癌，TNBC新辅助化疗后达到pCR具有更显着的预后价值。 目前，除了传统的蒽环类和紫杉类化疗方案外，TNBC 没有标准治疗方法。 因此，优化TNBC新辅助化疗方案对提高pCR率、改善患者远期预后至关重要。

迄今为止，已有6项阿帕替尼联合新辅助化疗治疗TNBC的临床试验在中国注册。 但国内外尚无免疫治疗及抗血管生成治疗联合化疗用于TNBC新辅助治疗的相关报道。 基于以往经典研究和临床前研究的结果，研究者发起本次临床研究，旨在阐明信迪利单抗和阿帕替尼联合化疗在TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性，以期为TNBC患者提供治疗策略。