Účinnost a bezpečnost kombinované chemoterapie sintilimab a apatinib u rakoviny prsu

V posledních desetiletích výskyt rakoviny prsu u lidí neustále roste, což představuje obrovskou hrozbu pro životy a zdraví pacientů na celém světě. Podle statistik zveřejněných American Cancer Society bylo v roce 2019 ve Spojených státech více než 271 000 nových případů rakoviny prsu a asi 42 260 úmrtí. Jako vysoce heterogenní onemocnění může být karcinom prsu založen na estrogenovém receptoru (ER), progesteronovém receptoru (PR) a lidském receptoru epidermálního růstového faktoru 2 (HER-2) a antigen Ki-67 je rozdělen do několika podtypů. TNBC je jedním z podtypů rakoviny prsu, který je charakterizován nedostatkem proteinové exprese ER, PR a HER-2. Klinicky je TNBC velmi agresivním podtypem rakoviny prsu, tvoří asi 12 % až 17 % všech rakovin prsu. Vzhledem k agresivitě a nedostatku lékových cílů ve srovnání s jinými podtypy karcinomu prsu mají pacienti s TNBC kratší celkové přežití (OS) a medián OS metastatického TNBC je pouze 8–15 měsíců. Chemoterapie je stále hlavní systémovou léčbou TNBC, ale léková rezistence se rychle vyvíjí a je špatně tolerována. Proto existuje naléhavá potřeba vyvinout nové léčebné strategie pro tyto pacienty.

Klinická a molekulární heterogenita TNBC je nyní dobře známa. Analýza genové exprese ukázala, že imunitní markery, androgenní receptory, mezenchymální fenotypy, markery kmenových buněk a základní markery všechny souvisí s podtypy TNBC. Klasifikace“ rozděluje TNBC na 4 podtypy: (1) luminální androgenní receptor (LAR), (2) imunomodulační (IM), (3) bazální a imunosuprimovaný (BLIS) a (4) mezenchymální podobný (MES). Pro každý podtyp byly identifikovány možné terapeutické cíle nebo biomarkery.

Neoadjuvantní chemoterapie dosud hrála důležitou roli v léčbě lokálně pokročilých pacientů s TNBC. Prostřednictvím neoadjuvantní chemoterapie může zmenšení nádoru a snížení stadia zlepšit rychlost chirurgického radikálního vyléčení a míru zachování prsu. Pooperační míra pCR má velký význam při predikci prognózy pacientů a ti, kteří dosáhnou pCR, mívají lepší prognózu. Metaanalýza 52 studií ukázala, že dostupnost pCR pro neoadjuvantní léčbu u pacientů s TNBC byla významně spojena s přežitím bez události (EFS), s 5letým EFS 90 % ve skupině pCR a pouze 57 % u nádoru přeživší (HR=0,18). Prognóza pacientů bez pCR nebo farmakorezistentních pacientů je relativně špatná a za účelem snížení míry recidivy a metastáz a zlepšení prognózy je často zapotřebí intenzivní chemoterapie. V současné době neexistuje standardní léčebný režim pro TNBC. Předchozí studie ukázaly, že míra pCR tradičních antracyklinů následovaných sekvenzinovou terapií pro TNBC může dosáhnout 25 %–40 %, ale stále existuje téměř 20 % pacientů s nedávnou recidivou. Optimalizace léčebného režimu TNBC je proto v současných klinických studiích stále aktuálním bodem a obtíží.

V posledních letech přitahují platinové léky stále více pozornosti v neoadjuvantní terapii TNBC díky své schopnosti významně zlepšit míru pCR. Karboplatina může zabíjet rakovinné buňky zničením jejich DNA. V současné době se stal důležitým lékem neoadjuvantní chemoterapie v léčbě TNBC. Studie ukázaly, že přidání látky poškozující DNA karboplatinu do neoadjuvantního režimu může zlepšit rychlost pCR TNBC. V roce 2020 nejnovější studie ukázaly, že karboplatina v kombinaci s nab-paclitaxelem vykazovala dobrou protinádorovou aktivitu a vysokou míru PCR 48 %.

Kromě toho byla antiangiogenní terapie považována za potenciální terapeutickou strategii pro pacienty s TNBC. V roce 2008 byl bevacizumab schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro signifikantní zvýšení PFS pacientů v kombinaci s chemoterapií. Mesylátová cesta je pro naši zemi vývoj nového typu perorálních malomolekulárních antiangiogenetických inhibitorů, především prostřednictvím vysoce selektivní inhibice receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru 2 (VEGFR - 2) aktivity tyrosinkinázy, blokování vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) a jeho receptorové signální transdukční dráhy, tedy silná inhibice nádorové angiogeneze, hrají roli protinádoru. Předklinické studie navíc ukázaly, že antiangiogenní terapie může zlepšit senzitivitu terapie anti-PD-1 /PD-L1 zvýšením exprese PD-L1 a infiltrace CD8+ T lymfocytů v mikroprostředí nádoru. Antiangiogenní terapie proto může zvýšit odpověď na blokádu PD-1/PD-L1 a zlepšit přežití.

V současné době je blokování proteinu programované smrti 1 (PD-1) a ligandu programované smrti 1 (PD-L1) atraktivní možností léčby TNBC, protože stromální infiltrující lymfocyty (TILS) a PD-L1 jsou spojeny s příznivými výsledky pro TNBC. Impassion130 ukázal, že léčba první linie albumin-paclitaxelem v kombinaci s atzumabem (anti-PD-L1 protilátka) zvýšila PFS o 2,2 měsíce u pacientů s PD-L1 pozitivním pokročilým TNBC a zvýšila OS o 7 měsíců ve srovnání s placebem plus albumin-paclitaxel. Kombinace chemoterapie a imunoterapie se proto ukázala jako účinná. Mezitím v roce 2020 Impassion031 a Keynote-522 publikovaly výsledky dvou klasických studií: míra pCR po imunoterapii kombinované s chemoterapií neoadjuvantní terapií dosáhla 58 %, respektive 64,8 %, což dále potvrzuje vysokou účinnost imunoterapie kombinované s chemoterapií.

TNBC jako jeden z druhu vysoké heterogenity podtypů karcinomu prsu, jeho agresivní je silný, pooperační recidivy došlo k většímu přenosu, nedostatek účinné léčby molekulárně terapeutických cílů, endokrinní terapie a její ehrs rezistence - 2 léčba často neplatná, proto ve srovnání s jiné subtypy karcinomu prsu, TNBC po neoadjuvantní chemoterapii k pCR má významnější prognostickou hodnotu. V současné době neexistuje žádná standardní léčba TNBC kromě tradičních režimů chemoterapie antracykliny a taxany. Proto je zásadní optimalizovat režimy neoadjuvantní chemoterapie pro TNBC, aby se zvýšila míra pCR a zlepšila se dlouhodobá prognóza pacientů.

V Číně bylo dosud registrováno 6 klinických studií apatinibu kombinovaného s neoadjuvantní chemoterapií pro TNBC. Neexistují však žádné relevantní zprávy o imunoterapii a antiangiogenní terapii kombinované s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě TNBC doma i v zahraničí. Na základě výsledků předchozích klasických studií a preklinických studií zahájili vědci tuto klinickou studii, aby objasnili účinnost a bezpečnost sintilimabu a apatinibu v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě TNBC, s cílem poskytnout léčbu pacientům s TNBC Strategie.