Werkzaamheid en veiligheid van Sintilimab en Apatinib gecombineerde chemotherapie bij borstkanker

In de afgelopen decennia is de incidentie van borstkanker bij mensen blijven stijgen, wat een enorme bedreiging vormt voor het leven en de gezondheid van patiënten over de hele wereld. Volgens statistieken van de American Cancer Society waren er in 2019 meer dan 271.000 nieuwe gevallen van borstkanker en ongeveer 42.260 sterfgevallen in de Verenigde Staten. Als zeer heterogene ziekte kan borstkanker gebaseerd zijn op oestrogeenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) en menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER-2) en antigeen Ki-67 is verdeeld in verschillende subtypen. TNBC is een van de subtypes van borstkanker, die wordt gekenmerkt door het ontbreken van eiwitexpressie van ER, PR en HER-2. Klinisch gezien is TNBC een zeer agressief subtype van borstkanker, goed voor ongeveer 12% tot 17% van alle borstkankers. Vanwege de agressiviteit en het ontbreken van geneesmiddeldoelen, vergeleken met andere subtypes van borstkanker, hebben TNBC-patiënten een kortere algehele overleving (OS) en is de mediane OS van gemetastaseerde TNBC slechts 8-15 maanden. Chemotherapie is nog steeds de belangrijkste systemische behandeling van TNBC, maar resistentie tegen geneesmiddelen ontwikkelt zich snel en wordt slecht verdragen. Daarom is het dringend nodig om nieuwe behandelstrategieën voor deze patiënten te ontwikkelen.

De klinische en moleculaire heterogeniteit van TNBC wordt nu goed begrepen. Analyse van genexpressie toonde aan dat immuunmarkers, androgeenreceptoren, mesenchymale fenotypes, stamcelmarkers en basismarkers allemaal gerelateerd zijn aan TNBC-subtypen. Classificatie" verdeelt TNBC in 4 subtypen: (1) luminale androgeenreceptor (LAR), (2) Immunomodulerend (IM), (3) basaalachtig en immuunonderdrukt (BLIS) en (4) mesenchymaalachtig (MES). Voor elk subtype zijn mogelijke therapeutische doelen of biomarkers geïdentificeerd.

Tot op heden heeft neoadjuvante chemotherapie een belangrijke rol gespeeld bij de behandeling van lokaal gevorderde TNBC-patiënten. Door middel van neoadjuvante chemotherapie kunnen tumorkrimp en stadiumreductie het chirurgische radicale genezingspercentage en het borstsparende percentage verbeteren. Het postoperatieve pCR-percentage is van groot belang bij het voorspellen van de prognose van patiënten, en degenen die pCR bereiken, hebben doorgaans een betere prognose. Een meta-analyse van 52 onderzoeken toonde aan dat de beschikbaarheid van pCR voor neoadjuvante therapie bij TNBC-patiënten significant geassocieerd was met gebeurtenisvrije overleving (EFS), met een 5-jaars EFS van 90% in de pCR-groep en slechts 57% in tumorpatiënten. overlevenden (HR=0,18). De prognose van niet-pCR- of geneesmiddelresistente patiënten is relatief slecht, en om het recidief- en metastasepercentage te verminderen en de prognose te verbeteren, is vaak intensieve chemotherapie nodig. Momenteel is er geen standaardbehandeling voor TNBC. Eerdere studies hebben aangetoond dat het pCR-percentage van traditionele anthracyclines gevolgd door sequenzine-therapie voor TNBC 25% -40% kan bedragen, maar er zijn nog steeds bijna 20% patiënten met een recent recidief. Daarom is de optimalisatie van het TNBC-behandelingsregime nog steeds een hot spot en een moeilijkheid in de huidige klinische studies.

In de afgelopen jaren hebben platinageneesmiddelen steeds meer aandacht gekregen in de neoadjuvante therapie van TNBC vanwege hun vermogen om de pCR-snelheid aanzienlijk te verbeteren. Carboplatine kan kankercellen doden door hun DNA te vernietigen. Momenteel is het een belangrijk neoadjuvant chemotherapiemedicijn geworden bij de behandeling van TNBC. Studies hebben aangetoond dat toevoeging van het DNA-beschadigende middel carboplatine aan het neoadjuvante regime de pCR-snelheid van TNBC kan verbeteren. In 2020 toonden de laatste onderzoeken aan dat carboplatine in combinatie met nab-paclitaxel een goede antitumoractiviteit en een hoog PCR-percentage van 48% vertoonde.

Bovendien wordt anti-angiogene therapie beschouwd als een mogelijke therapeutische strategie voor patiënten met TNBC. In 2008 werd bevacizumab goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor het aanzienlijk verhogen van de PFS van patiënten in combinatie met chemotherapie. Het mesylaatpad is voor ons land om een ​​nieuw type orale anti-angiogeneseremmers met kleine moleculen te ontwikkelen, voornamelijk door zeer selectieve remming van vasculaire endotheliale groeifactorreceptor 2 (VEGFR - 2) de activiteit van tyrosinekinase, die vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) blokkeert en zijn receptorsignaaltransductieroutes, dus krachtige remming van tumorangiogenese, spelen een rol van antitumor. Bovendien hebben preklinische onderzoeken aangetoond dat anti-angiogene therapie de gevoeligheid van anti-PD-1/PD-L1-therapie kan verbeteren door de PD-L1-expressie en CD8+ T-celinfiltratie in de micro-omgeving van de tumor te verhogen. Daarom kan anti-angiogene therapie de respons op PD-1/PD-L1-blokkade verbeteren en de overleving verbeteren.

Momenteel is het blokkeren van geprogrammeerd dood eiwit 1 (PD-1) en geprogrammeerd dood ligand 1 (PD-L1) een aantrekkelijke behandelingsoptie voor TNBC, aangezien stromale infiltrerende lymfocyten (TILS) en PD-L1 worden geassocieerd met gunstige resultaten voor TNBC. Impassion130 toonde aan dat eerstelijnsbehandeling met albumine paclitaxel in combinatie met atzumab (anti-PD-L1-antilichaam) de PFS met 2,2 maanden verhoogde bij patiënten met PD-L1-positieve gevorderde TNBC, en de OS met 7 maanden verhoogde in vergelijking met placebo plus albumine paclitaxel. Daarom bleek de combinatie van chemotherapie en immunotherapie effectief te zijn. Ondertussen publiceerden Impassion031 en Keynote-522 in 2020 de resultaten van twee klassieke onderzoeken: het pCR-percentage na immunotherapie in combinatie met neoadjuvante chemotherapie bereikte respectievelijk 58% en 64,8%, wat de hoge werkzaamheid van immunotherapie in combinatie met chemotherapie verder bevestigt.

TNBC als een van een soort van hoge heterogeniteit van subtypes van borstkanker, zijn agressieve is sterk, postoperatieve recidief vond meer overdracht plaats, gebrek aan effectieve behandeling van moleculaire therapeutische doelen, endocriene therapie en zijn EHRS-resistentie - 2-behandeling is daarom vaak ongeldig in vergelijking met andere subtypes van borstkanker, TNBC na neoadjuvante chemotherapie voor pCR heeft een grotere prognostische waarde. Momenteel is er geen standaardbehandeling voor TNBC, behalve traditionele chemotherapieregimes met anthracycline en taxaan. Daarom is het van cruciaal belang om de neoadjuvante chemotherapieregimes voor TNBC te optimaliseren om de pCR-snelheid te verhogen en de langetermijnprognose van patiënten te verbeteren.

Tot dusver zijn in China 6 klinische onderzoeken met apatinib in combinatie met neoadjuvante chemotherapie voor TNBC geregistreerd. Er zijn echter geen relevante rapporten over immunotherapie en anti-angiogenese-therapie in combinatie met chemotherapie bij de neoadjuvante behandeling van TNBC in binnen- en buitenland. Op basis van de resultaten van eerdere klassieke onderzoeken en preklinische onderzoeken hebben de onderzoekers deze klinische studie geïnitieerd om de werkzaamheid en veiligheid van sintilimab en apatinib in combinatie met chemotherapie bij de neoadjuvante behandeling van TNBC te verduidelijken, om behandeling voor TNBC-patiëntenstrategie te bieden.