Wirksamkeit und Sicherheit der kombinierten Chemotherapie mit Sintilimab und Apatinib bei Brustkrebs

In den letzten Jahrzehnten ist die Häufigkeit von Brustkrebs beim Menschen weiter gestiegen und stellt eine große Bedrohung für das Leben und die Gesundheit von Patientinnen weltweit dar. Laut Statistiken der American Cancer Society gab es im Jahr 2019 in den Vereinigten Staaten mehr als 271.000 neue Fälle von Brustkrebs und etwa 42.260 Todesfälle. Als äußerst heterogene Erkrankung kann Brustkrebs auf der Grundlage des Östrogenrezeptors (ER), des Progesteronrezeptors (PR) und des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER-2) sowie des Antigens Ki-67 in mehrere Subtypen unterteilt werden. TNBC ist einer der Subtypen von Brustkrebs, der durch die fehlende Proteinexpression von ER, PR und HER-2 gekennzeichnet ist. Klinisch handelt es sich bei TNBC um einen sehr aggressiven Subtyp von Brustkrebs, der etwa 12 bis 17 % aller Brustkrebserkrankungen ausmacht. Aufgrund seiner Aggressivität und des Fehlens von Angriffspunkten für Medikamente haben TNBC-Patienten im Vergleich zu anderen Subtypen von Brustkrebs ein kürzeres Gesamtüberleben (OS) und das mittlere OS von metastasiertem TNBC beträgt nur 8–15 Monate. Die Chemotherapie ist nach wie vor die wichtigste systemische Behandlung von TNBC, doch es kommt zu einer raschen Arzneimittelresistenz, die schlecht vertragen wird. Daher besteht ein dringender Bedarf, neue Behandlungsstrategien für diese Patienten zu entwickeln.

Die klinische und molekulare Heterogenität von TNBC ist mittlerweile gut verstanden. Die Genexpressionsanalyse zeigte, dass Immunmarker, Androgenrezeptoren, mesenchymale Phänotypen, Stammzellmarker und Basismarker alle mit TNBC-Subtypen zusammenhängen. Unter Bezugnahme auf frühere Studien, nach den Ergebnissen der Transkriptomikforschung und basierend auf Transkriptomdaten, Chinas „Fudan Die Klassifizierung unterteilt TNBC in 4 Subtypen: (1) luminaler Androgenrezeptor (LAR), (2) immunmodulatorisch (IM), (3) basalartig und immunsupprimiert (BLIS) und (4) mesenchymalartig (MES). Für jeden Subtyp wurden mögliche therapeutische Ziele oder Biomarker identifiziert.

Bisher spielt die neoadjuvante Chemotherapie eine wichtige Rolle in der Behandlung lokal fortgeschrittener TNBC-Patienten. Durch neoadjuvante Chemotherapie können Tumorverkleinerung und Stadienreduktion die chirurgische Radikalheilungsrate und die Brusterhaltungsrate verbessern. Die postoperative pCR-Rate ist von großer Bedeutung für die Prognose der Patienten, und diejenigen, die eine pCR erreichen, haben tendenziell eine bessere Prognose. Eine Metaanalyse von 52 Studien zeigte, dass die Verfügbarkeit von pCR für die neoadjuvante Therapie bei TNBC-Patienten signifikant mit dem ereignisfreien Überleben (EFS) assoziiert war, wobei ein 5-Jahres-EFS von 90 % in der pCR-Gruppe und nur 57 % bei Tumoren betrug Überlebende (HR=0,18). Die Prognose von nicht-pCR- oder arzneimittelresistenten Patienten ist relativ schlecht, und um die Rezidiv- und Metastasierungsrate zu reduzieren und die Prognose zu verbessern, ist oft eine intensive Chemotherapie erforderlich. Derzeit gibt es kein Standardbehandlungsschema für TNBC. Frühere Studien haben gezeigt, dass die pCR-Rate herkömmlicher Anthrazykline gefolgt von einer Sequenzintherapie bei TNBC 25–40 % erreichen kann, es gibt jedoch immer noch fast 20 % der Patienten mit einem kürzlichen Rezidiv. Daher ist die Optimierung des TNBC-Behandlungsschemas in aktuellen klinischen Studien immer noch ein Hotspot und eine Schwierigkeit.

In den letzten Jahren haben Platinmedikamente aufgrund ihrer Fähigkeit, die pCR-Rate signifikant zu verbessern, in der neoadjuvanten Therapie des TNBC immer mehr Aufmerksamkeit erregt. Carboplatin kann Krebszellen abtöten, indem es ihre DNA zerstört. Derzeit ist es ein wichtiges neoadjuvantes Chemotherapeutikum bei der Behandlung von TNBC. Studien haben gezeigt, dass die Zugabe des DNA-Schädigungsmittels Carboplatin zur neoadjuvanten Therapie die pCR-Rate von TNBC verbessern kann. Im Jahr 2020 zeigten neueste Studien, dass Carboplatin in Kombination mit Nab-Paclitaxel eine gute Antitumoraktivität und eine hohe PCR-Rate von 48 % aufwies.

Darüber hinaus wurde die antiangiogene Therapie als potenzielle Therapiestrategie für Patienten mit TNBC in Betracht gezogen. Im Jahr 2008 wurde Bevacizumab von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur deutlichen Steigerung des PFS von Patienten in Kombination mit Chemotherapie zugelassen. Der Mesylat-Weg besteht darin, dass unser Land eine neue Art von oralen niedermolekularen Anti-Angiogenese-Inhibitoren entwickelt, hauptsächlich durch hochselektive Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (VEGFR-2), der Aktivität der Tyrosinkinase, wodurch der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) blockiert wird. und seine Rezeptorsignaltransduktionswege, die somit die Tumorangiogenese wirksam hemmen, spielen eine Antitumorrolle. Darüber hinaus haben präklinische Studien gezeigt, dass eine antiangiogene Therapie die Empfindlichkeit der Anti-PD-1/PD-L1-Therapie verbessern kann, indem sie die PD-L1-Expression und die CD8+-T-Zell-Infiltration in der Tumormikroumgebung erhöht. Daher kann eine antiangiogene Therapie die Reaktion auf die PD-1/PD-L1-Blockade verstärken und das Überleben verbessern.

Derzeit ist die Blockierung des programmierten Todesproteins 1 (PD-1) und des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) eine attraktive Behandlungsoption für TNBC, da stromainfiltrierende Lymphozyten (TILS) und PD-L1 mit günstigen Ergebnissen für TNBC verbunden sind. Impassion130 zeigte, dass die Erstlinienbehandlung mit Albumin-Paclitaxel in Kombination mit Atzumab (Anti-PD-L1-Antikörper) das PFS bei Patienten mit PD-L1-positivem fortgeschrittenem TNBC um 2,2 Monate erhöhte und das OS im Vergleich zu Placebo plus Albumin-Paclitaxel um 7 Monate erhöhte. Daher erwies sich die Kombination von Chemotherapie und Immuntherapie als wirksam. Unterdessen veröffentlichten Impassion031 und Keynote-522 im Jahr 2020 die Ergebnisse zweier klassischer Studien: Die pCR-Rate nach einer Immuntherapie in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie erreichte 58 % bzw. 64,8 %, was die hohe Wirksamkeit der Immuntherapie in Kombination mit einer Chemotherapie weiter bestätigt.

TNBC ist eine Art von Brustkrebs-Subtypen mit hoher Heterogenität, starker Aggressivität, häufiger auftretenden postoperativen Rezidiven, fehlender wirksamer Behandlung molekularer therapeutischer Ziele, endokriner Therapie und EHRS-Resistenz – 2 Behandlungen sind daher im Vergleich dazu oft ungültig Bei anderen Subtypen von Brustkrebs hat TNBC nach neoadjuvanter Chemotherapie bis pCR einen signifikanteren prognostischen Wert. Derzeit gibt es keine Standardbehandlung für TNBC außer der herkömmlichen Anthrazyklin- und Taxan-Chemotherapie. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, die neoadjuvanten Chemotherapieschemata für TNBC zu optimieren, um die pCR-Rate zu erhöhen und die Langzeitprognose der Patienten zu verbessern.

Bisher wurden in China sechs klinische Studien mit Apatinib in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie bei TNBC registriert. Allerdings liegen im In- und Ausland keine relevanten Berichte zur Immuntherapie und Antiangiogenese-Therapie in Kombination mit Chemotherapie in der neoadjuvanten Behandlung von TNBC vor. Basierend auf den Ergebnissen früherer klassischer Studien und präklinischer Studien haben die Forscher diese klinische Studie initiiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sintilimab und Apatinib in Kombination mit Chemotherapie bei der neoadjuvanten Behandlung von TNBC zu klären, um eine Behandlungsstrategie für TNBC-Patienten bereitzustellen.