Эффективность и безопасность комбинированной химиотерапии синтилимабом и апатинибом при раке молочной железы

В последние десятилетия заболеваемость раком молочной железы у людей продолжает расти, создавая огромную угрозу жизни и здоровью пациентов во всем мире. Согласно статистике, опубликованной Американским онкологическим обществом, в 2019 году в США было зарегистрировано более 271 000 новых случаев рака молочной железы и около 42 260 смертей. Как высоко гетерогенное заболевание, рак молочной железы может быть основан на рецепторе эстрогена (ER), рецепторе прогестерона (PR) и рецепторе 2 эпидермального фактора роста человека (HER-2), а антиген Ki-67 подразделяется на несколько подтипов. TNBC является одним из подтипов рака молочной железы, который характеризуется отсутствием экспрессии белков ER, PR и HER-2. Клинически TNBC является очень агрессивным подтипом рака молочной железы, на долю которого приходится от 12% до 17% всех случаев рака молочной железы. Из-за его агрессивности и отсутствия мишеней для лекарственных средств по сравнению с другими подтипами рака молочной железы пациенты с ТНРМЖ имеют более короткую общую выживаемость (ОВ), а медиана ОВ метастатического ТНРМЖ составляет всего 8-15 месяцев. Химиотерапия по-прежнему остается основным системным методом лечения ТНРМЖ, но лекарственная устойчивость развивается быстро и плохо переносится. Поэтому существует острая необходимость в разработке новых тактик лечения этих пациентов.

Клиническая и молекулярная гетерогенность ТНРМЖ в настоящее время хорошо изучена. Анализ экспрессии генов показал, что иммунные маркеры, рецепторы андрогенов, мезенхимальные фенотипы, маркеры стволовых клеток и основные маркеры связаны с подтипами ТНРМЖ. Классификация» делит ТНРМЖ на 4 подтипа: (1) люминальный рецептор андрогена (LAR), (2) иммуномодулирующий (IM), (3) базальноподобный и иммуносупрессивный (BLIS) и (4) мезенхимоподобный (MES). Для каждого подтипа определены возможные терапевтические мишени или биомаркеры.

На сегодняшний день неоадъювантная химиотерапия играет важную роль в лечении пациентов с местнораспространенным ТНРМЖ. С помощью неоадъювантной химиотерапии уменьшение размера опухоли и уменьшение ее стадии может улучшить показатели хирургического радикального излечения и скорости сохранения груди. Послеоперационная частота pCR имеет большое значение для прогнозирования прогноза пациентов, и те, у кого достигнута pCR, как правило, имеют лучший прогноз. Метаанализ 52 исследований показал, что доступность pCR для неоадъювантной терапии у пациентов с ТНРМЖ была в значительной степени связана с бессобытийной выживаемостью (EFS), при этом 5-летняя EFS составила 90% в группе pCR и только 57% при опухолях. выжившие (HR=0,18). Прогноз пациентов без pCR или лекарственно-устойчивых пациентов относительно плохой, и для снижения частоты рецидивов и метастазирования и улучшения прогноза часто требуется интенсивная химиотерапия. В настоящее время не существует стандартной схемы лечения ТНРМЖ. Предыдущие исследования показали, что частота pCR традиционных антрациклинов с последующей терапией секвензином при TNBC может достигать 25-40%, но все еще почти 20% пациентов с недавним рецидивом. Таким образом, оптимизация режима лечения ТНРМЖ по-прежнему остается горячей точкой и трудностью в текущих клинических исследованиях.

В последние годы препараты платины привлекают все большее внимание в неоадъювантной терапии ТНРМЖ в связи с их способностью значительно повышать частоту пПО. Карбоплатин может убивать раковые клетки, разрушая их ДНК. В настоящее время он стал важным неоадъювантным химиотерапевтическим препаратом при лечении ТНРМЖ. Исследования показали, что добавление агента, повреждающего ДНК, карбоплатина к неоадъювантной схеме может улучшить частоту pCR при TNBC. В 2020 году последние исследования показали, что карбоплатин в сочетании с наб-паклитакселом показал хорошую противоопухолевую активность и высокий показатель ПЦР 48%.

Кроме того, антиангиогенная терапия рассматривалась как потенциальная терапевтическая стратегия для пациентов с ТНРМЖ. В 2008 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило бевацизумаб для значительного увеличения ВБП пациентов в сочетании с химиотерапией. Мезилатный путь для нашей страны заключается в разработке нового типа пероральных низкомолекулярных ингибиторов ангиогенеза, в основном за счет высокоселективного ингибирования рецептора фактора роста эндотелия сосудов 2 (VEGFR-2), активности тирозинкиназы, блокирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его пути передачи сигнала рецептора, таким образом, мощное ингибирование опухолевого ангиогенеза, играют роль противоопухолевого действия. Кроме того, доклинические исследования показали, что антиангиогенная терапия может повысить чувствительность терапии против PD-1/PD-L1 за счет увеличения экспрессии PD-L1 и инфильтрации CD8+ Т-клеток в микроокружении опухоли. Следовательно, антиангиогенная терапия может усиливать ответ на блокаду PD-1/PD-L1 и улучшать выживаемость.

В настоящее время блокирование белка запрограммированной смерти 1 (PD-1) и лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) является привлекательным вариантом лечения ТНРМЖ, поскольку стромальные инфильтрирующие лимфоциты (TILS) и PD-L1 связаны с благоприятными исходами для ТНРМЖ. Impassion130 показал, что лечение первой линии паклитакселом с альбумином в сочетании с ацумабом (антитело к PD-L1) увеличивало ВБП на 2,2 месяца у пациентов с PD-L1-положительным прогрессирующим ТНРМЖ и повышало общую выживаемость на 7 месяцев по сравнению с плацебо плюс паклитаксел с альбумином. Таким образом, комбинация химиотерапии и иммунотерапии оказалась эффективной. Между тем, в 2020 г. Impassion031 и Keynote-522 опубликовали результаты двух классических исследований: частота пПО после иммунотерапии в сочетании с неоадъювантной химиотерапией достигла 58% и 64,8% соответственно, что еще раз подтвердило высокую эффективность иммунотерапии в сочетании с химиотерапией.

ТНРМЖ как один из видов высокой гетерогенности подтипов рака молочной железы, его агрессивность сильна, послеоперационные рецидивы чаще переносятся, отсутствие эффективного лечения молекулярными терапевтическими мишенями, эндокринной терапией и ее резистентностью - 2 лечение часто неэффективно, поэтому по сравнению с другие подтипы рака молочной железы, TNBC после неоадъювантной химиотерапии до pCR имеют более значимое прогностическое значение. В настоящее время не существует стандартного лечения ТНРМЖ, кроме традиционных схем химиотерапии антрациклинами и таксанами. Поэтому крайне важно оптимизировать схемы неоадъювантной химиотерапии ТНРМЖ, чтобы увеличить частоту пПО и улучшить долгосрочный прогноз пациентов.

На сегодняшний день в Китае зарегистрировано 6 клинических испытаний апатиниба в сочетании с неоадъювантной химиотерапией ТНРМЖ. Тем не менее, нет соответствующих сообщений об иммунотерапии и антиангиогенной терапии в сочетании с химиотерапией в неоадъювантном лечении ТНРМЖ в стране и за рубежом. Основываясь на результатах предыдущих классических исследований и доклинических исследований, исследователи инициировали это клиническое исследование, чтобы уточнить эффективность и безопасность синтилимаба и апатиниба в сочетании с химиотерапией при неоадъювантном лечении ТНРМЖ, чтобы обеспечить лечение пациентов с ТНРМЖ Стратегия.