Sintilimabin ja apatinibin yhdistelmän kemoterapian teho ja turvallisuus rintasyövän hoidossa

Viime vuosikymmeninä ihmisten rintasyövän ilmaantuvuus on jatkanut nousuaan, mikä on valtava uhka potilaiden hengelle ja terveydelle maailmanlaajuisesti. American Cancer Societyn julkaisemien tilastojen mukaan vuonna 2019 Yhdysvalloissa todettiin yli 271 000 uutta rintasyöpätapausta ja noin 42 260 kuolemaa. Erittäin heterogeenisena sairautena rintasyöpä voi perustua estrogeenireseptoriin (ER), progesteronireseptoriin (PR) ja ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptoriin 2 (HER-2) ja antigeeni Ki-67 jakautuu useisiin alatyyppeihin. TNBC on yksi rintasyövän alatyypeistä, jolle on ominaista ER:n, PR:n ja HER-2:n proteiiniekspression puute. Kliinisesti TNBC on erittäin aggressiivinen rintasyövän alatyyppi, ja sen osuus kaikista rintasyövistä on noin 12–17 prosenttia. Sen aggressiivisuuden ja lääkekohteiden puutteen vuoksi muihin rintasyövän alatyyppeihin verrattuna TNBC-potilailla on lyhyempi kokonaiseloonjääminen (OS) ja metastaattisen TNBC:n mediaani OS on vain 8-15 kuukautta. Kemoterapia on edelleen tärkein systeeminen hoito TNBC:lle, mutta lääkeresistenssi kehittyy nopeasti ja on huonosti siedetty. Siksi näille potilaille on kiireesti kehitettävä uusia hoitostrategioita.

TNBC:n kliininen ja molekyylinen heterogeenisyys ymmärretään nyt hyvin. Geeniekspressioanalyysi osoitti, että immuunimarkkerit, androgeenireseptorit, mesenkymaaliset fenotyypit, kantasolumarkkerit ja perusmarkkerit liittyvät kaikki TNBC-alatyyppeihin. Viitaten aikaisempiin tutkimuksiin, transkriptomiikkatutkimuksen tulosten ja transkriptiotietojen perusteella Kiinan "Fudan" Luokitus" jakaa TNBC:n neljään alatyyppiin: (1) luminaalinen androgeenireseptori (LAR), (2) immunomoduloiva (IM), (3) basaalimainen ja immuunisuppressoitu (BLIS) ja (4) mesenkymaalinen (MES). Mahdolliset terapeuttiset kohteet tai biomarkkerit on tunnistettu kullekin alatyypille.

Tähän mennessä neoadjuvantilla kemoterapialla on ollut tärkeä rooli paikallisesti edenneiden TNBC-potilaiden hoidossa. Neoadjuvanttikemoterapian avulla kasvaimen kutistuminen ja vaiheen pieneneminen voivat parantaa kirurgisen radikaalin paranemisnopeutta ja rintojen säilymistä. Postoperatiivisella pCR-nopeudella on suuri merkitys potilaiden ennusteen ennustamisessa, ja pCR:n saavuttaneilla on yleensä parempi ennuste. 52 tutkimuksen meta-analyysi osoitti, että pCR:n saatavuus TNBC-potilaiden neoadjuvanttihoitoon liittyi merkitsevästi tapahtumattomaan eloonjäämiseen (EFS), sillä 5 vuoden EFS oli 90 % pCR-ryhmässä ja vain 57 % kasvaimissa. eloonjääneet (HR=0,18). Ei-pCR-potilaiden tai lääkeresistenttien potilaiden ennuste on suhteellisen huono, ja uusiutumisen ja etäpesäkkeiden määrän vähentämiseksi sekä ennusteen parantamiseksi tarvitaan usein intensiivistä kemoterapiaa. Tällä hetkellä TNBC:lle ei ole standardihoito-ohjelmaa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että perinteisten antrasykliinien pCR-aste, jota seuraa TNBC:n sekventsiinihoito, voi nousta 25–40 %:iin, mutta silti lähes 20 %:lla potilaista on äskettäin uusiutunut. Siksi TNBC-hoito-ohjelman optimointi on edelleen kuuma paikka ja vaikeus nykyisissä kliinisissä tutkimuksissa.

Viime vuosina platinalääkkeet ovat herättäneet yhä enemmän huomiota TNBC:n neoadjuvanttihoidossa, koska ne pystyvät merkittävästi parantamaan pCR-nopeutta. Karboplatiini voi tappaa syöpäsoluja tuhoamalla niiden DNA:ta. Tällä hetkellä siitä on tullut tärkeä neoadjuvanttikemoterapian lääke TNBC:n hoidossa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että DNA-vaurioittavan aineen karboplatiinin lisääminen neoadjuvanttihoitoon voi parantaa TNBC:n pCR-nopeutta. Vuonna 2020 viimeisimmät tutkimukset osoittivat, että karboplatiini yhdistettynä nab-paklitakselin kanssa osoitti hyvää kasvaintenvastaista aktiivisuutta ja korkean 48 prosentin PCR-asteen.

Lisäksi antiangiogeenistä hoitoa on pidetty mahdollisena terapeuttisena strategiana potilaille, joilla on TNBC. Vuonna 2008 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi bevasitsumabin lisäämään merkittävästi potilaiden PFS:ää yhdessä kemoterapian kanssa. Mesylaattipolku on maallemme kehittää uudentyyppisiä oraalisia pienimolekyylisiä angiogeneesin estäjiä, pääasiassa estämällä erittäin selektiivisesti verisuonten endoteelin kasvutekijäreseptorin 2 (VEGFR-2) tyrosiinikinaasin toimintaa, estäen verisuonten endoteelikasvutekijää (VEGF) ja sen reseptorin signaalinvälitysreittejä, siten tehokasta tuumorin angiogeneesin estämistä, on tuumorin vastainen rooli. Lisäksi prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että antiangiogeeninen hoito voi parantaa anti-PD-1/PD-L1-hoidon herkkyyttä lisäämällä PD-L1:n ilmentymistä ja CD8+ T-solujen infiltraatiota kasvaimen mikroympäristössä. Siksi antiangiogeeninen hoito voi tehostaa vastetta PD-1/PD-L1-salpaukselle ja parantaa eloonjäämistä.

Tällä hetkellä ohjelmoidun kuoleman proteiinin 1 (PD-1) ja ohjelmoidun kuoleman ligandin 1 (PD-L1) estäminen on houkutteleva hoitovaihtoehto TNBC:lle, koska stromaan infiltroivat lymfosyytit (TILS) ja PD-L1 liittyvät suotuisiin tuloksiin TNBC:lle. Impassion130 osoitti, että ensilinjan hoito albumiinipaklitakselilla yhdistettynä atsumabiin (anti-PD-L1-vasta-aine) lisäsi PFS:ää 2,2 kuukaudella potilailla, joilla oli PD-L1-positiivinen edennyt TNBC, ja lisäsi käyttöaikaa 7 kuukaudella verrattuna lumelääkkeeseen ja albumiinipaklitakseliin. Siksi kemoterapian ja immunoterapian yhdistelmä osoittautui tehokkaaksi. Sillä välin vuonna 2020 Impassion031 ja Keynote-522 julkaisivat kahden klassisen tutkimuksen tulokset: pCR-aste immunoterapian ja kemoterapian neoadjuvanttihoidon jälkeen saavutti 58 % ja 64,8 %, mikä vahvisti entisestään immunoterapian ja kemoterapian korkean tehokkuuden.

TNBC yhtenä eräänlaisena korkean heterogeenisyyden rintasyövän alatyyppejä, sen aggressiivinen on voimakas, leikkauksen jälkeinen uusiutuminen tapahtui enemmän siirtoa, tehokkaan hoidon puute molekyylien terapeuttisia kohteita, endokriininen hoito ja sen ehrs-resistenssi - 2 hoito usein virheellinen, siksi verrattuna muilla rintasyövän alatyypeillä TNBC:llä neoadjuvanttikemoterapian jälkeen pCR:ään on merkittävämpi prognostinen arvo. Tällä hetkellä TNBC:lle ei ole standardihoitoa paitsi perinteinen antrasykliini- ja taksaanikemoterapiahoito. Siksi on tärkeää optimoida TNBC:n neoadjuvanttikemoterapia-ohjelmat pCR-nopeuden lisäämiseksi ja potilaiden pitkän aikavälin ennusteen parantamiseksi.

Tähän mennessä Kiinassa on rekisteröity kuusi kliinistä koetta apatinibista yhdistettynä TNBC:n neoadjuvanttikemoterapiaan. TNBC:n neoadjuvanttihoidossa kotimaassa ja ulkomailla ei kuitenkaan ole asiaankuuluvia raportteja immunoterapiasta ja antiangiogeneesihoidosta yhdistettynä kemoterapiaan. Aiempien klassisten tutkimusten ja prekliinisten tutkimusten tulosten perusteella tutkijat aloittivat tämän kliinisen tutkimuksen selvittääkseen sintilimabin ja apatinibin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä kemoterapiaan TNBC:n neoadjuvanttihoidossa, jotta TNBC-potilaille voitaisiin tarjota hoitostrategia.