Effekt og sikkerhed af sintilimab og apatinib kombineret kemoterapi ved brystkræft

I de seneste årtier er forekomsten af ​​brystkræft hos mennesker fortsat med at stige, hvilket udgør en enorm trussel mod patienters liv og helbred verden over. Ifølge statistikker udgivet af American Cancer Society var der i 2019 mere end 271.000 nye tilfælde af brystkræft og omkring 42260 dødsfald i USA. Som en meget heterogen sygdom kan brystkræft være baseret på østrogenreceptor (ER), progesteronreceptor (PR) og human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER-2) og antigen Ki-67 er opdelt i flere undertyper. TNBC er en af ​​undertyperne af brystkræft, som er karakteriseret ved manglen på proteinekspression af ER, PR og HER-2. Klinisk er TNBC en meget aggressiv undertype af brystkræft, der tegner sig for omkring 12% til 17% af alle brystkræfttilfælde. På grund af dets aggressivitet og mangel på lægemiddelmål sammenlignet med andre undertyper af brystkræft, har TNBC-patienter en kortere samlet overlevelse (OS), og median OS for metastatisk TNBC er kun 8-15 måneder. Kemoterapi er stadig den vigtigste systemiske behandling af TNBC, men lægemiddelresistens udvikler sig hurtigt og tolereres dårligt. Derfor er der et presserende behov for at udvikle nye behandlingsstrategier for disse patienter.

Den kliniske og molekylære heterogenitet af TNBC er nu velforstået. Genekspressionsanalyse viste, at immunmarkører, androgenreceptorer, mesenkymale fænotyper, stamcellemarkører og grundlæggende markører alle er relateret til TNBC-subtyper. Med henvisning til tidligere undersøgelser, ifølge resultaterne af transkriptomisk forskning, og baseret på transkriptomdata, Kinas "Fudan Klassifikation" opdeler TNBC i 4 undertyper: (1) luminal androgenreceptor (LAR), (2) Immunmodulerende (IM), (3) basal-lignende og immun-supprimeret (BLIS) og (4) mesenkymal-lignende (MES). Mulige terapeutiske mål eller biomarkører er blevet identificeret for hver undertype.

Til dato har neoadjuverende kemoterapi spillet en vigtig rolle i behandlingen af ​​lokalt fremskredne TNBC-patienter. Gennem neoadjuverende kemoterapi kan tumorkrympning og stadiereduktion forbedre den kirurgiske radikale helbredelsesrate og brystbevaringshastigheden. Postoperativ pCR-rate er af stor betydning for at forudsige patienternes prognose, og de, der opnår pCR, har en tendens til at have bedre prognose. En meta-analyse af 52 undersøgelser viste, at tilgængeligheden af ​​pCR til neoadjuverende terapi hos TNBC-patienter var signifikant forbundet med hændelsesfri overlevelse (EFS), med en 5-årig EFS på 90 % i pCR-gruppen og kun 57 % i tumorer overlevende (HR=0,18). Prognosen for ikke-pCR eller lægemiddelresistente patienter er relativt dårlig, og for at reducere recidiv- og metastasefrekvensen og forbedre prognosen er der ofte behov for intensiv kemoterapi. I øjeblikket er der ingen standardbehandling for TNBC. Tidligere undersøgelser har vist, at pCR-hastigheden af ​​traditionelle antracykliner efterfulgt af sekvensinterapi for TNBC kan nå 25%-40%, men der er stadig næsten 20% patienter med nyligt tilbagefald. Derfor er optimering af TNBC-behandlingsregimen stadig et hot spot og vanskelighed i aktuelle kliniske undersøgelser.

I de senere år har platinlægemidler tiltrukket sig mere og mere opmærksomhed i den neoadjuverende terapi af TNBC på grund af deres evne til at forbedre pCR-hastigheden væsentligt. Carboplatin kan dræbe kræftceller ved at ødelægge deres DNA. I øjeblikket er det blevet et vigtigt neoadjuverende kemoterapilægemiddel i behandlingen af ​​TNBC. Undersøgelser har vist, at tilføjelse af DNA-skademidlet carboplatin til det neoadjuvante regime kan forbedre pCR-hastigheden af ​​TNBC. I 2020 viste de seneste undersøgelser, at carboplatin kombineret med nab-paclitaxel viste god antitumoraktivitet og en høj PCR-rate på 48 %.

Derudover er antiangiogene terapi blevet betragtet som en potentiel terapeutisk strategi for patienter med TNBC. I 2008 blev bevacizumab godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) til at øge patienternes PFS markant i kombination med kemoterapi. Mesylat-stien er for vores land at udvikle en ny type orale små molekyle anti-angiogenese-hæmmere, hovedsageligt gennem meget selektiv hæmning af vaskulær endotelvækstfaktorreceptor 2 (VEGFR - 2) aktiviteten af ​​tyrosinkinase, blokerer vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og dets receptorsignaltransduktionsveje, således potent inhibering af tumorangiogenese, spiller en rolle som antitumor. Derudover har prækliniske undersøgelser vist, at anti-angiogen terapi kan forbedre følsomheden af ​​anti-PD-1/PD-L1-terapi ved at øge PD-L1-ekspression og CD8+ T-celleinfiltration i tumormikromiljøet. Derfor kan anti-angiogene terapi øge responsen på PD-1/PD-L1 blokade og forbedre overlevelsen.

I øjeblikket er blokering af programmeret dødsprotein 1(PD-1) og programmeret dødsligand 1(PD-L1) en attraktiv behandlingsmulighed for TNBC, da stromale infiltrerende lymfocytter (TILS) og PD-L1 er forbundet med gunstige resultater for TNBC. Impassion130 viste, at førstelinjebehandling med albumin paclitaxel kombineret med atzumab (anti-PD-L1 antistof) øgede PFS med 2,2 måneder hos patienter med PD-L1 positiv fremskreden TNBC og øgede OS med 7 måneder sammenlignet med placebo plus albumin paclitaxel. Derfor har kombinationen af ​​kemoterapi og immunterapi vist sig at være effektiv. I mellemtiden offentliggjorde Impassion031 og Keynote-522 resultaterne af to klassiske undersøgelser i 2020: pCR-raten efter immunterapi kombineret med kemoterapi neoadjuverende terapi nåede henholdsvis 58 % og 64,8 %, hvilket yderligere bekræfter den høje effektivitet af immunterapi kombineret med kemoterapi.

TNBC som en af ​​en slags høj heterogenitet af brystkræft subtyper, dens aggressive er stærk, postoperativt tilbagefald forekom mere overførsel, mangel på effektiv behandling af molekylære terapeutiske mål, endokrin terapi og dens ehrs resistens - 2 behandling ofte ugyldig, derfor sammenlignet med andre undertyper af brystkræft, TNBC efter neoadjuverende kemoterapi til pCR har mere signifikant prognostisk værdi. I øjeblikket er der ingen standardbehandling for TNBC undtagen traditionelle antracyklin- og taxan-kemoterapiregimer. Derfor er det afgørende at optimere de neoadjuvante kemoterapiregimer til TNBC for at øge pCR-hastigheden og forbedre patienternes langsigtede prognose.

Indtil videre er 6 kliniske forsøg med apatinib kombineret med neoadjuverende kemoterapi for TNBC blevet registreret i Kina. Der er dog ingen relevante rapporter om immunterapi og antiangiogeneseterapi kombineret med kemoterapi ved neoadjuverende behandling af TNBC i ind- og udland. Baseret på resultaterne af tidligere klassiske undersøgelser og prækliniske undersøgelser påbegyndte forskerne denne kliniske undersøgelse for at klarlægge effektiviteten og sikkerheden af ​​sintilimab og apatinib kombineret med kemoterapi i neoadjuverende behandling af TNBC, for at give behandling til TNBC-patienter Strategi.