市中肺炎における経口クラリスロマイシンの抗炎症作用 (ACCESS)
炎症反応を弱め、結果を改善するための市中肺炎における経口クラリスロマイシンの無作為化臨床試験: ACCESS 臨床試験
調査の概要
詳細な説明
市中肺炎 (CAP) は、最も一般的な細菌感染症の 1 つであり、多くの患者が敗血症や臓器不全に悪化するため、世界的に主要な死因となっています。 従来の管理は、最も一般的な原因となる病原体、すなわち肺炎連鎖球菌、マイコプラズマ肺炎、クラミドフィラ肺炎およびレジオネラ・ニューモフィラを標的とする抗菌薬の迅速な投与に依存しています。 米国感染症学会 (IDSA) と米国胸部学会 (ATS) の以前のガイドラインでは、CAP の管理におけるマクロライドの明確な役割を示唆することを躊躇していましたが、ATS によって発行された新しいガイドラインは、 2019年には、β-ラクタムとマクロライドの組み合わせで外来患者または入院患者として治療されたCAPのすべての症例の管理を明確に提案しています.
2019 年のガイドラインで表明された ATS の位置の変化は、CAP の治療レジメンにマクロライドを追加すると、かなりの生存率が向上するという証拠が増えていることに起因しています。 この発見は、主に CAP の観察臨床研究のレトロスペクティブ分析から得られたものです。 結果は、これらの研究のメタアナリシスによっても支持されました。 マクロライドの使用による優位性は、重度の CAP の場合、すなわち肺炎重症度指数 (PSI) が 2 を超える状況で主に示され、肺炎連鎖球菌によって最も一般的に引き起こされます。 マクロライドの提案された利点は、その抗炎症作用によるものです。 このステートメントは、2 つの主要な疑問を生成します。 b) これはすべてのマクロライドに共通の特性ですか? 抗菌薬が in vitro で免疫応答を調節することを示唆するのは簡単ですが、これを in vivo で証明することは非常に困難です。 主なハードルは、臨床的利益が抗菌効果自体からどの程度得られているのか、そしてこれが免疫応答の調節によるものなのかを解読するのが難しいという事実から来ています. 言い換えれば、抗炎症効果は、マクロライドの抗菌スペクトルに属さない病原体によって引き起こされる感染症でよりよく示されます. 私たちのグループは、多剤耐性グラム陰性病原体による人工呼吸器関連肺炎（VAP）の患者または重度のグラム陰性菌の患者のいずれかで、クラリスロマイシンがβ-ラクタムとともに静脈内投与された2つの大規模無作為化臨床試験（RCT）を実施しました。急性腎盂腎炎、腹腔内感染、原発性グラム陰性菌血症などの陰性感染。 両方の研究に登録された患者の総数は 800 人で、分離された病原体はマクロライドの抗菌スペクトルに属していませんでした。 クラリスロマイシンの追加により、VAP 患者の 90 日後の全生存率が向上しました (57% の生存率に対して、プラセボで治療された対照群の 40%)。 28日後の敗血症性ショックによる死亡率も、重度のグラム陰性菌感染症の患者でかなり減少しました（比較者の73.1％に対して53.1％）。
これらの調査結果は、クラリスロマイシンの抗炎症作用機序を示していますが、グラム陰性菌感染症と同様の生存利益が CAP に適用されることを必ずしも意味するわけではありません。 CAP 患者におけるクラリスロマイシンの抗炎症効果をテストする RCT は 1 つだけです。 このRCTは非劣性のために設計され、無作為化された患者は単一のβ-ラクタム治療または経口クラリスロマイシンとの併用に割り当てられました。 主要評価項目は、7 日後の臨床的不安定性でした。 研究者の予想に反して、これは非マクロライド治療患者の 41.2% とマクロライド治療患者の 33.6% で示された (p: 0.070)。 研究が優位性を裏付けていれば、研究の主要評価項目はクラリスロマイシンの追加による利益を示したであろうと主張されるかもしれません.
Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) の研究ネットワークからの最近の出版物では、130 人の CAP 患者が β-ラクタムとクラリスロマイシンの組み合わせで治療されました。 それらは、β-ラクタムとアジスロマイシンの組み合わせで治療された別の 130 人の患者、呼吸フルオロキノロン単剤療法で治療された 130 人の患者、および β-ラクタム単剤療法で治療された 130 人の患者と比較されました。 この研究はケースマッチングデザインを採用しており、3つの比較対象グループのケースの選択は、クラリスロマイシンで治療された患者のグループに基づいていました。 一致する選択基準は、SOFA (逐次臓器不全評価)、APACHE II (急性生理学および慢性健康評価)、PSI および CCI (チャールソン併存疾患指数) の重症度スコアによって評価された重症度と、β-ラクタムの種類でした。 4 つのグループの 28 日死亡率は 20.8%、33.8%、32.3%、36.2% でした。 それぞれ、クラリスロマイシンの摂取による重大な延命効果を示しています。
上記の分析に基づいて、治療レジメンにクラリスロマイシンを追加した後、CAP を使用したホストの高い炎症負荷が軽減されることを証明する RCT が欠落しているようです。 この RCT の必要性は、ATS の最近のガイドラインで強調されています。 このようなタイプの RCT では、患者の SOFA スコア、全身性炎症反応症候群 (SIRS) の存在、血清中のプロカルシトニン (PCT) の上昇の存在、およびマクロライド耐性 S に感染した患者の転帰を考慮する必要があります。肺炎。 SOFAスコアは、現在、重症度の必須条件として提案されています。 0.25 ng/ml を超える PCT は、CAP の場合の全身性炎症の指標として広く受け入れられており、80% を超えて減少するか、または 0.25 ng/ml 未満のレベルまで減少すると、治療中止の指標として使用できます。 このような RCT では、ホストの高い炎症性負荷の迅速な解決が、72 時間後の CAP の早期治療反応の達成において強調されるべきであり、これは最近食品医薬品局と欧州医薬品庁によって主要なエンドポイントの目標として指定されましたCAPの。
これは、経口クラリスロマイシンを β-ラクタムに追加すると、CAP における宿主の高い炎症負担が急速に軽減されることを証明することを目的とした RCT です。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Athens、ギリシャ、12462
- 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
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Athens、ギリシャ
- 1st Department of Internal Medicine, Amalia Fleming General Hospital
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Athens、ギリシャ
- 1st Department of Internal Medicine, Gennimatas General Hospital
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Athens、ギリシャ
- 1st Department of Internal Medicine, Konstantopouleio-Patission General Hospital
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Athens、ギリシャ
- 1st Department of Internal Medicine, THRIASIO Eleusis General Hospital
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Athens、ギリシャ
- 1st Department of Internal Medicine,Korgialeneio-Benakeio General Hospital
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Athens、ギリシャ
- 2nd Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
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Athens、ギリシャ
- 2nd Department of Internal Medicine, Thriasio General Hospital
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Athens、ギリシャ
- 3rd Department of Internal Medicine, KORGIALENEION-BENAKEION Athens General Hospital
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Athens、ギリシャ
- 3rd Department of Internal Medicine, Sotiria General Hospital
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Athens、ギリシャ
- 5th Department of Internal Medicine, Evangelismos General Hospital
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Athens、ギリシャ
- Department of Chest Medicine, EVANGELISMOS Athens General Hospital
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Corfu、ギリシャ
- Department of Pulmonary Medicine, General Hospital of Kerkyra
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Ioannina、ギリシャ
- 1st Department of Internal Medicine, Ioannina University General Hospital
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Larissa、ギリシャ
- Department of Internal Medicine, Larissa University General Hospital
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Patra、ギリシャ
- Department of Internal Medicine, Patras University General Hospital
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Piraeus、ギリシャ
- Department of Emergency Medicine, Tzanneion General Hospital
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Piraeus、ギリシャ
- 2nd Department of Internal Medicine, Tzaneion General Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 成人患者（18歳以上）
- 女性の性別の男性
- -非閉経女性の場合、研究期間中に妊娠することを望まない. 出産の可能性のある女性は、研究に含める前に尿妊娠検査によってスクリーニングされます。
- -患者が同意できない場合は、患者または第一度近親者によって提供された書面によるインフォームドコンセント
- -SIRSの兆候が少なくとも2つある（定義については以下を参照）
- SOFAスコア≧2（付録Iを参照）
- PCT≧0.25ng/ml
- 次の徴候のうち少なくとも 2 つの存在: i) 咳。 ii) 化膿性喀痰; iii) 呼吸困難;および/または iv) 胸膜炎性胸痛
- CAPの存在（定義については以下を参照）
SIRS は、次の基準のうち少なくとも 2 つが存在することによって定義されます。
- 中核体温 >38 摂氏度または <36 摂氏度
- 心拍数 > 90 拍/分
- 呼吸数 > 20 回/分または pco2<32 mmHg
- 総白血球数 >12,000/mm3 または <4,000/mm3 または >15% バンド
CAP は、過去 90 日間に病院環境または医療施設との接触歴のない患者の胸部 X 線で、CAP と一致する聴診所見および新たな硬化が存在することと定義されます。
除外基準:
- 18歳未満
- 書面によるインフォームドコンセントの拒否
- SARS-CoV-2 (COVID-19) による感染の有無
- 研究中のCAPの現在のエピソードに対するマクロライドの摂取
- -コルチコステロイドの経口または静脈内摂取は、過去15日間の同等のプレドニゾンの1日当たり0.4mg / kg以上の摂取として定義されます
- 1,000/mm3未満の絶対好中球数として定義される好中球減少症
- -ヒト免疫不全ウイルスによる既知の感染
- 慢性的な抗サイトカイン治療（例： 関節リウマチに対するTNFに対する抗体）
- 過去90日間で2日以上の入院
- -安静時のQTc間隔ECG≧500ミリ秒または既知の先天性QT延長症候群の病歴
- -CYP3A4によって広範に代謝されるHMG-CoAレダクターゼ阻害剤（スタチン）（ロバスタチンまたはシンバスタチン）との併用投与、および治験薬の禁忌の存在
- 妊娠中または授乳中。 出産の可能性のある女性は、研究に含める前に尿妊娠検査によってスクリーニングされます。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：プラセボ
これらの患者は、12 時間ごとに 1 錠のプラセボ錠で治療され、製品特性の概要と参考文献に従って示される標準治療の一環として、セフトリアキソンまたは 1 つの β-ラクタム/β-ラクタマーゼの組み合わせで静脈内投与されます。
総治療期間は 7 日間です。セフトリアキソンの投与量は 1 日 1 回 2g です。
β-ラクタム/β-ラクタマーゼの組み合わせは、アモキシシリン/クラブラン酸またはアンピシリン/スルバクタムまたはピペラシリン/タゾバクタムのいずれかです。
これらは 1 日 3 ～ 4 回投与することができ、投与量は腎クリアランスに従って調整されます。
レジオネラ属の尿中抗原が陽性である場合、および/または肺炎マイコプラズマ属が喀痰培養および/またはBioFire Respiratory FilmArrayで分離された場合、患者は参考文献に従って標準治療の一部としてセフトリアキソンの代わりに400mgのモキシフロキサシンを静脈内投与されます。
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活性治験薬と同様の外観の経口錠剤
他の名前：
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アクティブコンパレータ：クラリスロマイシン
これらの患者は、12 時間ごとに 500 mg のクラリスロマイシン 1 錠で治療され、セフトリアキソンまたは 1 つの β-ラクタム/β-ラクタマーゼの組み合わせで静脈内投与されます。これは、製品特性の要約および参考文献に従って示される標準治療の一部です。
総治療期間は 7 日間です。セフトリアキソンの投与量は 1 日 1 回 2g です。
β-ラクタム/β-ラクタマーゼの組み合わせは、アモキシシリン/クラブラン酸またはアンピシリン/スルバクタムまたはピペラシリン/タゾバクタムのいずれかです。
これらは 1 日 3 ～ 4 回投与することができ、投与量は腎クリアランスに従って調整されます。
レジオネラ属の尿中抗原が陽性である場合、および/または肺炎マイコプラズマ属が喀痰培養および/またはBioFire Respiratory FilmArrayで分離された場合、患者は参考文献に従って標準治療の一部としてセフトリアキソンの代わりに400mgのモキシフロキサシンを静脈内投与されます。
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クラリスロマイシン500mgの内服錠
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ベースライン呼吸器症状スコアの変化
時間枠：4日
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咳（0～3）、呼吸困難（0～3）、化膿性喀痰（0～3）、胸膜性胸痛（0 -3) ベースラインと試験 4 日目の間
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4日
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ベースラインの連続臓器不全評価（SOFA）スコアの変化および/またはベースラインの血清PCTの変化
時間枠：4日
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ベースライン連続臓器不全評価（SOFA）スコアと測定された連続臓器不全評価（SOFA）スコアとの間で少なくとも30パーセント（％）の減少 研究4日目、および/またはベースラインPCTからの血清PCTの少なくとも80パーセント（％）減少-研究4日目および/または研究4日目の0.25 ng / ml未満の血清PCT
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4日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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クラリスロマイシン感受性肺炎連鎖球菌に感染または定着した患者のサブグループにおけるベースラインの呼吸器症状スコアの変化
時間枠：4日
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咳（0-3）、呼吸困難（0-3）、化膿性喀痰（0-3クラリスロマイシン感受性肺炎連鎖球菌に感染または保菌された、クラリスロマイシンおよびプラセボで治療された患者における、ベースラインと研究4日目との間の胸膜炎性胸痛(0-3)
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4日
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クラリスロマイシン耐性肺炎連鎖球菌に感染または定着した患者のサブグループにおけるベースラインの呼吸器症状スコアの変化
時間枠：4日
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咳（0-3）、呼吸困難（0-3）、化膿性喀痰（0-3クラリスロマイシン感受性肺炎連鎖球菌に感染または保菌された、クラリスロマイシンおよびプラセボで治療された患者における、ベースラインと研究4日目との間の胸膜炎性胸痛(0-3)
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4日
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クラリスロマイシン感受性肺炎連鎖球菌に感染または定着した患者のサブグループにおけるベースライン総連続臓器不全評価（SOFA）スコアの変化および/またはベースライン血清PCTの変化
時間枠：4日
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ベースライン逐次臓器不全評価（SOFA）スコアと測定された逐次臓器不全評価（SOFA）スコアとの間で研究4日目および/または少なくとも80パーセント（%）の減少に達した患者数の比較クラリスロマイシン感受性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに感染または定着したクラリスロマイシンおよびプラセボ処置患者における、研究４日目のベースラインからの血清ＰＣＴおよび／または研究４日目の０．２５ｎｇ／ｍｌ未満の血清ＰＣＴ
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4日
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クラリスロマイシン耐性肺炎連鎖球菌に感染または定着した患者のサブグループにおけるベースラインの連続臓器不全評価（SOFA）スコアの変化および/またはベースラインの血清PCTの変化
時間枠：4日
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ベースライン逐次臓器不全評価（SOFA）スコアと測定された逐次臓器不全評価（SOFA）スコアとの間で研究4日目および/または少なくとも80％（％）の減少に達した患者数の比較クラリスロマイシン耐性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに感染または定着したクラリスロマイシンおよびプラセボ処置患者における、研究４日目のベースラインからの血清ＰＣＴおよび／または研究４日目の血清ＰＣＴが０．２５ｎｇ／ｍｌ未満
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4日
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28日での死亡率
時間枠：28日
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クラリスロマイシン群とプラセボ群の 28 日間全死因死亡率の差
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28日
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90日での死亡率
時間枠：90日
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クラリスロマイシン投与群とプラセボ投与群の 90 日全死因死亡率の差
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90日
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治療終了時の臨床的成功 来院（8日目）
時間枠：8日
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咳 (0-3)、呼吸困難 (0-3)、化膿性の症状のスコアリング (0-12) のベースライン合計の少なくとも 50 パーセント (%) の減少によって定義される、8 日目の臨床成功率の差喀痰喀出 (0-3) および胸膜性胸痛 (0-3)
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8日
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90日目までの退院
時間枠：90日
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クラリスロマイシン群とプラセボ群の90日目までの入院日数（日）の比較
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90日
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90日目までの再入院
時間枠：90日
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クラリスロマイシン群とプラセボ群の 90 日目までの再入院率の比較
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90日
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治療終了時のベースライン総連続臓器不全評価（SOFA）スコアの変化訪問（8日目）
時間枠：8日
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クラリスロマイシン投与群とプラセボ投与群の間で、研究 8 日目のベースライン逐次臓器不全評価 (SOFA) スコアと測定された逐次臓器不全評価 (SOFA) スコアとの間で 50% (%) 以上の減少に達した患者数の比較
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8日
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90日目までの新しい臓器機能障害の発生
時間枠：90日
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クラリスロマイシン群とプラセボ群の新たな臓器機能障害の発生率の比較
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90日
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研究訪問4での単球、Th1、Th2、およびT17細胞の機能の変化
時間枠：4日
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クラリスロマイシン群とプラセボ群の単球、Th1、Th2、T17 細胞の刺激によるサイトカイン産生の比較
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4日
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Study Visit 4における抗炎症遺伝子の遺伝子発現の変化
時間枠：4日
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クラリスロマイシン群とプラセボ群で、重症感染症の発症時にダウンレギュレーションされる 4 つの遺伝子 (FGL-2、IL7R、HLA-DPA1、CPVL) の発現の比較
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4日
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研究訪問6での抗炎症性PCTの変化
時間枠：6日間
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クラリスロマイシン群とプラセボ群の 6 日目に血清 PCT がベースラインから 80% 以上減少した患者数、または 6 日目に 0.25 ng/ml 未満の PCT 値に達した患者数の比較
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6日間
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治療終了時の抗炎症性 PCT の変化 来院 (8 日目)
時間枠：8日
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クラリスロマイシン投与群とプラセボ投与群で、8 日目に血清 PCT がベースラインから少なくとも 80 パーセント (%) 減少した患者数、または 8 日目に 0.25 ng/ml 未満の PCT 値に達した患者数の比較
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8日
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試験訪問6におけるIL-10/TNFα比の変化
時間枠：6日間
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クラリスロマイシン群とプラセボ群のベースラインと 6 日目の IL-10/TNFα 比の変化の比較
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6日間
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治療終了時のIL-10/TNFα比の変化 来院(8日目)
時間枠：8日
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クラリスロマイシン群とプラセボ群のベースラインと 8 日目の IL-10/TNFα 比の変化の比較
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8日
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90日目までの新しい敗血症エピソード
時間枠：90日
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クラリスロマイシン群とプラセボ群の新たな敗血症エピソードの発生率の比較
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90日
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研究訪問4でのMVK遺伝子の発現の変化
時間枠：4日
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コレステロール恒常性経路に影響を与える MVK 遺伝子の発現を、クラリスロマイシン群とプラセボ群で比較
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4日
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研究訪問4でのSC5D遺伝子の発現の変化
時間枠：4日
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クラリスロマイシン群とプラセボ群のコレステロール恒常性経路に影響を与える SC5D 遺伝子の発現の比較
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4日
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研究訪問4でのMVD遺伝子の発現の変化
時間枠：4日
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コレステロール恒常性経路に影響を与える MVD 遺伝子の発現をクラリスロマイシン群とプラセボ群で比較
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4日
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研究訪問4でのSTARD4遺伝子の発現の変化
時間枠：4日
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クラリスロマイシン群とプラセボ群のコレステロール恒常性経路に影響を与える STARD4 遺伝子の発現の比較
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4日
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研究訪問4でのSQLE遺伝子の発現の変化
時間枠：4日
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クラリスロマイシン群とプラセボ群のコレステロール恒常性経路に影響を与える SQLE 遺伝子の発現の比較
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4日
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Evangelos J Giamarellos-Bourboulis, MD, PhD、Hellenic Sepsis Study Group
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- ACCESS
- 2020-004452-15 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
錠剤の臨床試験
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