Ontstekingsremmende werking van oraal claritromycine bij door de gemeenschap verworven pneumonie (ACCESS)

Community-acquired pneumonia (CAP) is een van de meest voorkomende bacteriële infecties en wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken, aangezien veel patiënten verslechteren tot sepsis en orgaandisfunctie. Traditioneel management is gebaseerd op de snelle toediening van antimicrobiële middelen die zich richten op de meest voorkomende veroorzakende pathogenen, namelijk Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae en Legionella pneumophila. Hoewel er enige aarzeling was in de eerdere richtlijnen van de Infectious Diseases Society of America (IDSA) en van de American Thoracic Society (ATS) om een ​​duidelijke rol van macroliden voor de behandeling van CAP voor te stellen, zijn de nieuwe richtlijnen gepubliceerd door de ATS in 2019 duidelijk suggereren voor de behandeling van alle gevallen van CAP die hetzij als poliklinische patiënt of als intramurale patiënt worden behandeld met een combinatie van β-lactam met macroliden.

De verschuiving in de positie van ATS, uitgedrukt in de richtlijnen van 2019, komt voort uit de groeiende hoeveelheid bewijs dat de toevoeging van een macrolide in het behandelingsregime van CAP gepaard gaat met een aanzienlijk overlevingsvoordeel. Deze bevinding komt voornamelijk uit de retrospectieve analyse van observationele klinische studies in CAP. Resultaten werden ook ondersteund door de meta-analyse van deze studies. Superioriteit afkomstig van het gebruik van macrolide wordt voornamelijk aangetoond in gevallen van ernstige CAP, d.w.z. situaties met een pneumonie-ernstindex (PSI) groter dan 2 die meestal worden veroorzaakt door S.pneumoniae. Het voorgestelde voordeel van macroliden komt van hun ontstekingsremmende werking. Deze verklaring roept twee hoofdvragen op: a) waaruit bestaat een ontstekingsremmend werkingsmechanisme in de klinische setting; en b) is dit een gemeenschappelijke eigenschap voor alle macroliden? Hoewel het gemakkelijk is om te suggereren dat een antimicrobieel middel de immuunrespons in vitro moduleert, is het buitengewoon moeilijk om dit in vivo te bewijzen. De belangrijkste hindernis komt voort uit het feit dat het moeilijk te ontcijferen is in welke mate klinisch voordeel voortkomt uit het antimicrobiële effect op zich en in welke mate dit te wijten is aan modulatie van de immuunresponsen. Met andere woorden, een ontstekingsremmende werking komt beter tot uiting bij infecties veroorzaakt door ziekteverwekkers die niet tot het antimicrobiële spectrum van macroliden behoren. Onze groep heeft twee grootschalige gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's) uitgevoerd waarbij claritromycine gelijktijdig intraveneus werd toegediend samen met β-lactams bij patiënten met ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP) door multiresistente gramnegatieve pathogenen of patiënten met ernstige Gram-negatieve pathogenen. negatieve infecties zoals acute pyelonefritis, intra-abdominale infecties en primaire Gram-negatieve bacteriëmie. Het totale aantal patiënten dat aan beide onderzoeken deelnam was 800 en geïsoleerde pathogenen behoorden niet tot het antimicrobiële spectrum van macroliden. Toevoeging van claritromycine zorgde voor een algemeen overlevingsvoordeel na 90 dagen bij patiënten met VAP (57% overleving versus 40% van de met placebo behandelde vergelijkingsmiddelen). Sterfte door septische shock na 28 dagen was ook aanzienlijk verminderd bij patiënten met ernstige Gram-negatieve infecties (53,1% versus 73,1% van de comparatoren).

Hoewel deze bevindingen wijzen op een ontstekingsremmend werkingsmechanisme van claritromycine, impliceren ze niet noodzakelijkerwijs dat een overlevingsvoordeel vergelijkbaar met Gram-negatieve infecties van toepassing zal zijn bij CAP. Er is slechts één RCT om het ontstekingsremmende effect van claritromycine bij patiënten met CAP te testen. Deze RCT was ontworpen voor non-inferioriteit en gerandomiseerde patiënten werden toegewezen aan een enkelvoudige β-lactambehandeling of de combinatie met oraal claritromycine. Het primaire eindpunt was klinische instabiliteit na zeven dagen. In tegenstelling tot wat de onderzoekers verwachtten, werd dit aangetoond bij 41,2% van de niet met macrolide behandelde patiënten en bij 33,6% van de met macrolide behandelde patiënten (p: 0,070). Er kan worden aangevoerd dat als het onderzoek gebaseerd was op superioriteit, het primaire eindpunt van het onderzoek voordeel zou hebben opgeleverd van de toevoeging van claritromycine.

In een recente publicatie afkomstig van het onderzoeksnetwerk van de Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) werden 130 patiënten met CAP behandeld met een combinatie van β-lactam en claritromycine. Ze werden vergeleken met nog eens 130 patiënten die werden behandeld met een combinatie van β-lactam en azithromycine, met 130 patiënten die werden behandeld met respiratoire fluorchinolon-monotherapie en met 130 patiënten die werden behandeld met β-lactam-monotherapie. De studie heeft een case-matching opzet en de selectie van gevallen van de drie vergelijkingsgroepen was gebaseerd op de groep patiënten die met claritromycine werd behandeld. Overeenkomende selectiecriteria waren ernst zoals beoordeeld door de ernstscore van SOFA (sequentiële beoordeling van orgaanfalen), APACHE II (acute fysiologie en chronische gezondheidsevaluatie), PSI en CCI (Charlson's comorbiditeitsindex) en type β-lactam. De 28-dagen mortaliteit van de vier groepen was 20,8%, 33,8%, 32,3% en 36,2% respectievelijk, die een groot overlevingsvoordeel laten zien bij de inname van claritromycine.

Op basis van bovenstaande analyse lijkt het waarschijnlijk dat er een RCT ontbreekt die de verzwakking van de hoge ontstekingslast van de gastheer met CAP aantoont na toevoeging van claritromycine aan het behandelingsregime. De noodzaak van deze RCT wordt overtroffen in de recente richtlijnen van ATS. Een dergelijk type RCT moet rekening houden met de SOFA-score van de patiënten, de aanwezigheid van het systemische inflammatoire responssyndroom (SIRS), het bestaan ​​van verhoogde procalcitonine (PCT) in het serum en de uitkomst van patiënten die zijn geïnfecteerd met macrolide-resistente S. longontsteking. SOFA-score wordt tegenwoordig voorgesteld als conditio sine qua non voor ernst. PCT van meer dan 0,25 ng/ml wordt algemeen aanvaard als een index van systemische ontsteking in het geval van CAP in een zodanige mate dat een afname van meer dan 80% of tot niveaus lager dan 0,25 ng/ml kan worden gebruikt als een index voor het staken van de therapie. In een dergelijke RCT moet de snelle oplossing van de hoge inflammatoire belasting van de gastheer worden benadrukt in het bereiken van de vroege behandelingsrespons van CAP na 72 uur, dat onlangs door de Food and Drug Administration en het Europees Geneesmiddelenbureau is aangewezen als het primaire eindpuntdoel. van CAP.

Dit is een RCT die tot doel heeft te bewijzen dat toevoeging van oraal claritromycine aan een β-lactam de hoge ontstekingslast van de gastheer bij CAP snel vermindert.