Action anti-inflammatoire de la clarithromycine orale dans la pneumonie communautaire (ACCESS)

La pneumonie communautaire (PAC) est l'une des infections bactériennes les plus courantes et l'une des principales causes de décès dans le monde, car de nombreux patients se détériorent en septicémie et en dysfonctionnement des organes. La prise en charge traditionnelle repose sur l'administration rapide d'antimicrobiens qui ciblent les agents pathogènes responsables les plus courants, à savoir Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae et Legionella pneumophila. Bien qu'il y ait eu une certaine hésitation dans les anciennes directives de l'Infectious Diseases Society of America (IDSA) et de l'American Thoracic Society (ATS) pour suggérer un rôle clair des macrolides dans la prise en charge de la PAC, les nouvelles directives publiées par l'ATS en 2019 suggèrent clairement pour la prise en charge de tous les cas de PAC traités en ambulatoire ou en hospitalisation avec une association de β-lactamines avec des macrolides.

Le changement de position de l'ATS exprimé dans les lignes directrices de 2019 provient du nombre croissant de preuves selon lesquelles l'ajout d'un macrolide dans le schéma thérapeutique de la PAC s'accompagne d'un bénéfice de survie considérable. Ce résultat provient principalement de l'analyse rétrospective d'études cliniques observationnelles dans la PAC. Les résultats ont également été étayés par la méta-analyse de ces études. La supériorité provenant de l'utilisation des macrolides est principalement démontrée dans les cas de PAC sévère, c'est-à-dire les situations avec un indice de gravité de la pneumonie (PSI) supérieur à 2 qui sont le plus souvent causées par S.pneumoniae. Le bénéfice proposé des macrolides provient de leur mode d'action anti-inflammatoire. Cette affirmation génère deux questions principales : a) en quoi consiste un mode d'action anti-inflammatoire dans le cadre clinique ; et b) est-ce une propriété commune à tous les macrolides ? S'il est facile de suggérer qu'un antimicrobien module les réponses immunitaires in vitro, il est extrêmement difficile de le prouver in vivo. Le principal obstacle vient du fait qu'il est difficile de déchiffrer dans quelle mesure le bénéfice clinique provient de l'effet antimicrobien en soi et dans quelle mesure cela est dû à la modulation des réponses immunitaires. En d'autres termes, un effet anti-inflammatoire est mieux mis en évidence dans les infections causées par des agents pathogènes n'appartenant pas au spectre antimicrobien des macrolides. Notre groupe a mené deux essais cliniques randomisés (ECR) à grande échelle où la clarithromycine était co-administrée par voie intraveineuse avec des β-lactamines chez des patients atteints de pneumonie associée à la ventilation (PAV) par des agents pathogènes Gram-négatifs multirésistants ou des patients atteints de graves Gram- les infections négatives telles que la pyélonéphrite aiguë, les infections intra-abdominales et la bactériémie Gram-négative primaire. Le nombre total de patients inclus dans les deux études était de 800 et les agents pathogènes isolés n'appartenaient pas au spectre antimicrobien des macrolides. L'ajout de clarithromycine a fourni un bénéfice de survie globale après 90 jours chez les patients atteints de PAV (57 % de survie contre 40 % des comparateurs traités par placebo). La mortalité par choc septique à 28 jours a également été considérablement diminuée chez les patients atteints d'infections à Gram négatif sévères (53,1 % versus 73,1 % des comparateurs).

Bien que ces résultats indiquent un mode d'action anti-inflammatoire de la clarithromycine, ils n'impliquent pas nécessairement qu'un bénéfice de survie similaire aux infections à Gram négatif s'appliquera dans la PAC. Il n'y a qu'un seul ECR pour tester l'effet anti-inflammatoire de la clarithromycine chez les patients atteints de PAC. Cet ECR a été conçu pour la non-infériorité et les patients randomisés ont été répartis en un seul traitement par β-lactamines ou en association avec la clarithromycine par voie orale. Le critère principal était l'instabilité clinique après sept jours. Contrairement à ce à quoi les investigateurs s'attendaient, cela a été démontré chez 41,2 % des patients non traités par macrolide et 33,6 % des patients traités par macrolide (p : 0,070). On peut faire valoir que si l'étude avait été optimisée pour la supériorité, le critère d'évaluation principal de l'étude aurait montré un bénéfice de l'ajout de clarithromycine.

Dans une publication récente provenant du réseau de recherche du Hellenic Sepsis Study Group (HSSG), 130 patients atteints de PAC ont été traités avec une combinaison de β-lactame et de clarithromycine. Ils ont été comparés à 130 autres patients traités par une association de β-lactamines et d'azithromycine, à 130 patients traités par une monothérapie respiratoire par fluoroquinolone et à 130 patients traités par une monothérapie par β-lactamines. L'étude a un plan d'appariement des cas et la sélection des cas des trois groupes de comparaison a été basée sur le groupe de patients traités par la clarithromycine. Les critères de sélection correspondants étaient la gravité évaluée par le score de gravité de SOFA (évaluation séquentielle des défaillances d'organes), APACHE II (évaluation de la physiologie aiguë et de la santé chronique), PSI et CCI (indice de comorbidité de Charlson) et le type de β-lactamines. La mortalité à 28 jours des quatre groupes était de 20,8 %, 33,8 %, 32,3 % et 36,2 % respectivement, montrant un bénéfice de survie profond avec la prise de clarithromycine.

Sur la base de l'analyse ci-dessus, il semble probable qu'il manque un ECR prouvant l'atténuation de la charge inflammatoire élevée de l'hôte atteint de PAC après l'ajout de clarithromycine dans le schéma thérapeutique. La nécessité de cet ECR est soulignée dans les récentes lignes directrices de l'ATS. Un tel type d'ECR doit prendre en considération le score SOFA des patients, la présence du syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS), l'existence d'une procalcitonine élevée (PCT) dans le sérum et le devenir des patients infectés par S résistant aux macrolides. pneumoniae. Le score SOFA est aujourd'hui proposé comme la condition sine qua non de la sévérité. Une PCT supérieure à 0,25 ng/ml est largement acceptée comme indice d'inflammation systémique en cas de PAC à tel point qu'une diminution de plus de 80 % ou à des niveaux inférieurs à 0,25 ng/ml peut être utilisée comme indice d'arrêt du traitement. Dans un tel ECR, la résolution rapide de la charge inflammatoire élevée de l'hôte doit être mise en évidence dans l'obtention de la réponse précoce au traitement de la PAC après 72 heures, récemment désignée par la Food and Drug Administration et l'Agence européenne des médicaments comme objectif principal du critère d'évaluation. de la PAC.

Il s'agit d'un ECR qui vise à prouver que l'ajout de clarithromycine par voie orale à une β-lactamine atténue rapidement la charge inflammatoire élevée de l'hôte dans la PAC.