Entzündungshemmende Wirkung von oralem Clarithromycin bei ambulant erworbener Pneumonie (ACCESS)

Die ambulant erworbene Pneumonie (CAP) ist eine der häufigsten bakteriellen Infektionen und eine der häufigsten Todesursachen weltweit, da viele Patienten zu Sepsis und Organfunktionsstörungen verschlechtern. Die herkömmliche Behandlung beruht auf der sofortigen Verabreichung antimikrobieller Mittel, die auf die häufigsten Erreger abzielen, nämlich Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae und Legionella pneumophila. Obwohl in den früheren Richtlinien der Infectious Diseases Society of America (IDSA) und der American Thoracic Society (ATS) etwas gezögert wurde, eine eindeutige Rolle von Makroliden für das Management von CAP vorzuschlagen, sind die neuen Richtlinien, die von der ATS veröffentlicht wurden im Jahr 2019 schlagen eindeutig für die Behandlung aller Fälle von CAP vor, die entweder ambulant oder stationär mit einer Kombination von β-Lactam mit Makroliden behandelt werden.

Die in den Leitlinien von 2019 zum Ausdruck gebrachte Verschiebung der Position von ATS ist auf die wachsende Zahl von Beweisen zurückzuführen, dass die Hinzufügung eines Makrolids zum Behandlungsschema von CAP mit einem erheblichen Überlebensvorteil einhergeht. Dieses Ergebnis stammt hauptsächlich aus der retrospektiven Analyse von klinischen Beobachtungsstudien zu CAP. Die Ergebnisse wurden auch durch die Metaanalyse dieser Studien gestützt. Die Überlegenheit aufgrund der Verwendung von Makroliden zeigt sich hauptsächlich in Fällen von schwerer CAP, d. h. Situationen mit einem Pneumonie-Schwereindex (PSI) von mehr als 2, die am häufigsten durch S.pneumoniae verursacht werden. Der vorgeschlagene Nutzen von Makroliden ergibt sich aus ihrer entzündungshemmenden Wirkungsweise. Diese Aussage wirft zwei Hauptfragen auf: a) worin eine entzündungshemmende Wirkungsweise im klinischen Umfeld besteht; und b) ist dies eine gemeinsame Eigenschaft aller Makrolide? Obwohl leicht zu vermuten ist, dass ein antimikrobielles Mittel Immunantworten in vitro moduliert, ist es äußerst schwierig, dies in vivo zu beweisen. Die Haupthürde besteht darin, dass schwer zu entziffern ist, inwieweit der klinische Nutzen von der antimikrobiellen Wirkung per se ausgeht und inwieweit dies auf die Modulation der Immunantwort zurückzuführen ist. Anders ausgedrückt zeigt sich eine entzündungshemmende Wirkung besser bei Infektionen, die durch Erreger verursacht werden, die nicht zum antimikrobiellen Spektrum der Makrolide gehören. Unsere Gruppe hat zwei große randomisierte klinische Studien (RCTs) durchgeführt, in denen Clarithromycin zusammen mit β-Lactamen intravenös verabreicht wurde, entweder bei Patienten mit beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP) durch multiresistente gramnegative Erreger oder bei Patienten mit schwerem gramnegativen negative Infektionen wie akute Pyelonephritis, intraabdominelle Infektionen und primäre gramnegative Bakteriämie. Die Gesamtzahl der in beide Studien aufgenommenen Patienten betrug 800, und isolierte Krankheitserreger gehörten nicht zum antimikrobiellen Spektrum der Makrolide. Die Zugabe von Clarithromycin führte bei Patienten mit VAP nach 90 Tagen zu einem Gesamtüberlebensvorteil (57 % Überleben gegenüber 40 % der mit Placebo behandelten Vergleichsgruppen). Die Sterblichkeit durch septischen Schock nach 28 Tagen war bei Patienten mit schweren gramnegativen Infektionen ebenfalls erheblich verringert (53,1 % gegenüber 73,1 % der Vergleichspersonen).

Obwohl diese Ergebnisse auf eine entzündungshemmende Wirkungsweise von Clarithromycin hindeuten, implizieren sie nicht unbedingt, dass bei CAP ein ähnlicher Überlebensvorteil wie bei gramnegativen Infektionen besteht. Es gibt nur eine RCT, um die entzündungshemmende Wirkung von Clarithromycin bei Patienten mit CAP zu testen. Diese RCT war auf Nicht-Unterlegenheit ausgelegt und randomisierte Patienten wurden einer Einzelbehandlung mit β-Lactam oder der Kombination mit oralem Clarithromycin zugeteilt. Der primäre Endpunkt war die klinische Instabilität nach sieben Tagen. Entgegen den Erwartungen der Forscher zeigte sich dies bei 41,2 % der nicht mit Makrolid behandelten Patienten und 33,6 % der mit Makrolid behandelten Patienten (p: 0,070). Es kann argumentiert werden, dass der primäre Endpunkt der Studie einen Nutzen aus der Zugabe von Clarithromycin gezeigt hätte, wenn die Studie auf Überlegenheit ausgerichtet gewesen wäre.

In einer aktuellen Veröffentlichung aus dem Forschungsnetzwerk der Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) wurden 130 Patienten mit CAP mit einer Kombination aus β-Lactam und Clarithromycin behandelt. Sie wurden mit weiteren 130 Patienten verglichen, die mit einer Kombination aus β-Lactam und Azithromycin behandelt wurden, mit 130 Patienten, die mit respiratorischer Fluorchinolon-Monotherapie behandelt wurden, und mit 130 Patienten, die mit β-Lactam-Monotherapie behandelt wurden. Die Studie hat ein Case-Matching-Design, und die Auswahl der Fälle der drei Vergleichsgruppen basierte auf der Gruppe der mit Clarithromycin behandelten Patienten. Passende Auswahlkriterien waren der Schweregrad, bewertet durch den Schweregrad-Score von SOFA (sequential organ failure assessment), APACHE II (akute Physiologie und chronische Gesundheitsbewertung), PSI und CCI (Charlson's Comorbidity Index) und die Art des β-Lactams. Die 28-Tage-Sterblichkeit der vier Gruppen betrug 20,8 %, 33,8 %, 32,3 % und 36,2 % bzw. zeigen einen tiefgreifenden Überlebensvorteil bei der Einnahme von Clarithromycin.

Basierend auf der obigen Analyse scheint es wahrscheinlich, dass eine RCT fehlt, die die Abschwächung der hohen Entzündungslast des Wirts mit CAP nach Zugabe von Clarithromycin in das Behandlungsschema belegt. Die Notwendigkeit dieser RCT wird in den jüngsten Leitlinien von ATS übertroffen. Eine solche Art von RCT sollte den SOFA-Score der Patienten, das Vorhandensein des systemischen Entzündungsreaktionssyndroms (SIRS), das Vorhandensein von erhöhtem Procalcitonin (PCT) im Serum und das Ergebnis von Patienten berücksichtigen, die mit Makrolid-resistentem S. Lungenentzündung. Der SOFA-Score wird heutzutage als unabdingbare Voraussetzung für den Schweregrad vorgeschlagen. PCT von mehr als 0,25 ng/ml wird allgemein als Index einer systemischen Entzündung bei CAP in einem solchen Ausmaß akzeptiert, dass ein Rückgang von mehr als 80 % oder auf Werte unter 0,25 ng/ml als Index für einen Therapieabbruch verwendet werden kann. In einer solchen RCT sollte die schnelle Auflösung der hohen Entzündungslast des Wirts durch das Erreichen des frühen Behandlungsansprechens von CAP nach 72 Stunden hervorgehoben werden, das kürzlich von der Food and Drug Administration und der Europäischen Arzneimittelagentur als primäres Endpunktziel festgelegt wurde von GAP.

Dies ist eine RCT, die beweisen soll, dass die Zugabe von oralem Clarithromycin zu einem β-Lactam die hohe Entzündungslast des Wirts bei CAP schnell abschwächt.