Az orális klaritromicin gyulladáscsökkentő hatása a közösségben szerzett tüdőgyulladásban (ACCESS)

A közösségben szerzett tüdőgyulladás (CAP) az egyik leggyakoribb bakteriális fertőzés, és világszerte vezető halálok, mivel sok beteg vérmérgezéssé és szervi diszfunkcióvá válik. A hagyományos kezelés olyan antimikrobiális szerek azonnali beadására támaszkodik, amelyek a leggyakoribb kórokozók, nevezetesen a Streptococcus pneumoniae, a Mycoplasma pneumoniae, a Chlamydophila pneumoniae és a Legionella pneumophila ellen irányulnak. Bár volt némi tétovázás az Amerikai Fertőző Betegségek Társasága (IDSA) és az American Thoracic Society (ATS) korábbi iránymutatásaiban, hogy a makrolidok egyértelmű szerepét javasolják a CAP kezelésében, az ATS által közzétett új irányelvek. 2019-ben egyértelműen javasolják az összes CAP-eset kezelésére, akár ambulánsként, akár fekvőbetegként, β-laktám és makrolid kombinációval.

Az ATS helyzetében a 2019-es iránymutatásokban kifejezett változás az egyre több bizonyítékból származik, amely szerint a makrolid hozzáadása a CAP kezelési rendjében jelentős túlélési előnyökkel jár. Ez a megállapítás főként a CAP megfigyeléses klinikai tanulmányainak retrospektív elemzéséből származik. Az eredményeket e tanulmányok metaanalízise is alátámasztotta. A makrolid használatból adódó fölény főként súlyos CAP esetén mutatkozik meg, azaz 2-nél nagyobb tüdőgyulladás súlyossági indexű (PSI) helyzetekben, amelyeket leggyakrabban a S. pneumoniae okoz. A makrolidok javasolt előnyei gyulladásgátló hatásukból fakadnak. Ez az állítás két fő kérdést vet fel: a) miből áll a gyulladásgátló hatás a klinikai környezetben; és b) ez az összes makrolid közös tulajdonsága? Bár könnyen feltételezhető, hogy egy antimikrobiális szer in vitro modulálja az immunválaszokat, ezt rendkívül nehéz in vivo bizonyítani. A fő akadályt az okozza, hogy nehéz megfejteni, hogy önmagában milyen klinikai előnyökkel jár az antimikrobiális hatás, és ez milyen mértékben az immunválaszok modulációjának köszönhető. Más szóval, a gyulladáscsökkentő hatás jobban megmutatkozik olyan fertőzésekben, amelyeket olyan kórokozók okoznak, amelyek nem tartoznak a makrolidok antimikrobiális spektrumához. Csoportunk két nagyszabású randomizált klinikai vizsgálatot (RCT) végzett, ahol a klaritromicint intravénásan adták be β-laktámokkal együtt lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladásban (VAP) szenvedő betegeknél, multirezisztens Gram-negatív kórokozók vagy súlyos Gram-negatív kórokozók által. negatív fertőzések, például akut pyelonephritis, intraabdominalis fertőzések és primer Gram-negatív bakterémia. Mindkét vizsgálatba bevont betegek teljes száma 800 volt, és az izolált kórokozók nem tartoztak a makrolidok antimikrobiális spektrumába. A klaritromicin hozzáadása javította a teljes túlélést 90 nap után VAP-ban szenvedő betegeknél (57%-os túlélés a placebóval kezelt összehasonlító szerek 40%-ával szemben). A szeptikus sokk okozta mortalitás 28 nap elteltével szintén jelentősen csökkent a súlyos Gram-negatív fertőzésben szenvedő betegeknél (53,1% versus 73,1% az összehasonlító betegeknél).

Bár ezek az eredmények a klaritromicin gyulladáscsökkentő hatásmódjára utalnak, nem feltétlenül jelentik azt, hogy a Gram-negatív fertőzésekhez hasonló túlélési előny érvényesül a CAP-ban. Csak egy RCT van a klaritromicin gyulladáscsökkentő hatásának vizsgálatára CAP-ban szenvedő betegeknél. Ezt az RCT-t nem inferioritásra tervezték, és a randomizált betegeket egyetlen β-laktám kezelésre vagy orális klaritromicinnel kombinált kezelésre osztották be. Az elsődleges végpont a klinikai instabilitás volt hét nap után. Ellentétben azzal, amit a vizsgálók vártak, ezt a nem makroliddal kezelt betegek 41,2%-ánál és a makroliddal kezelt betegek 33,6%-ánál mutatták ki (p: 0,070). Vitatható, hogy ha a vizsgálatot a felsőbbrendűségre alapozták, a vizsgálat elsődleges végpontja szerint a klaritromicin hozzáadása előnyösnek bizonyult volna.

A Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) kutatási hálózatától származó friss publikációban 130 CAP-ban szenvedő beteget kezeltek β-laktám és klaritromicin kombinációjával. Összehasonlították őket további 130 β-laktám és azitromicin kombinációval kezelt beteggel, 130 légúti fluorokinolon monoterápiával és 130 β-laktám monoterápiával kezelt beteggel. A vizsgálat esetegyeztetésű, és a három összehasonlító csoport eseteinek kiválasztása a klaritromicinnel kezelt betegek csoportja alapján történt. A megfelelő kiválasztási kritériumok a SOFA (szekvenciális szervi elégtelenség értékelés), az APACHE II (akut fiziológia és krónikus egészségi állapot), a PSI és a CCI (Charlson-féle komorbiditási index) és a β-laktám típusa alapján mért súlyosság voltak. A négy csoport 28 napos mortalitása 20,8%, 33,8%, 32,3% és 36,2% volt. illetve a klaritromicin bevitelével jelentős túlélési előnyt mutatnak.

A fenti elemzés alapján valószínűnek tűnik, hogy hiányzik egy olyan RCT, amely a gazdaszervezet magas gyulladásos terhelésének csillapítását bizonyítja CAP-val a klaritromicin kezelési rendbe való hozzáadása után. Az RCT szükségességét felülmúlja az ATS legújabb irányelvei. Az ilyen típusú RCT-nek figyelembe kell vennie a betegek SOFA-pontszámát, a szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) jelenlétét, a szérum emelkedett prokalcitoninszintjét (PCT), valamint a makrolid-rezisztens S-fertőzött betegek kimenetelét. pneumoniae. Manapság a SOFA-pontszám a súlyosság sine qua nonja. A 0,25 ng/ml feletti PCT széles körben elfogadott a szisztémás gyulladás indexeként CAP esetén olyan mértékben, hogy a csökkenés több mint 80%-kal vagy 0,25 ng/ml-nél alacsonyabb szintre használható a terápia megvonásának indexeként. Az ilyen RCT-ben a CAP korai kezelési válaszának 72 óra elteltével történő elérésében a gazdaszervezet magas gyulladásos terhelésének gyors feloldását kell kiemelni, amelyet a Food and Drug Administration és az Európai Gyógyszerügynökség a közelmúltban jelölt ki elsődleges végpontként. a KAP.

Ez egy RCT, amelynek célja annak bizonyítása, hogy az orális klaritromicin β-laktámhoz való hozzáadása gyorsan csökkenti a gazdaszervezet magas gyulladásos terhét a CAP-ban.