Anti-inflammatorisk virkning av oral klaritromycin i fellesskapservervet lungebetennelse (ACCESS)

Community-acquired pneumonia (CAP) er en av de vanligste bakterielle infeksjonene og en ledende dødsårsak globalt siden mange pasienter forverres til sepsis og organdysfunksjon. Tradisjonell behandling er avhengig av rask administrering av antimikrobielle midler som retter seg mot de vanligste forårsakende patogenene, nemlig Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae og Legionella pneumophila. Selv om det var en viss nøling i de tidligere retningslinjene fra Infectious Diseases Society of America (IDSA) og American Thoracic Society (ATS) for å foreslå en tydelig rolle for makrolider for håndteringen av CAP, de nye retningslinjene publisert av ATS i 2019 klart foreslå for håndtering av alle tilfeller av CAP enten behandlet som polikliniske pasienter eller som inneliggende pasienter med en kombinasjon av β-laktam med makrolider.

Skiftet i posisjonen til ATS uttrykt i retningslinjene for 2019 kommer fra den økende mengden av bevis for at tilsetning av et makrolid i behandlingsregimet for CAP er ledsaget av betydelige overlevelsesfordeler. Dette funnet kommer hovedsakelig fra den retrospektive analysen av observasjonelle kliniske studier i CAP. Resultatene ble også støttet av metaanalysen av disse studiene. Overlegenhet fra makrolidbruk vises hovedsakelig i tilfeller av alvorlig CAP, dvs. situasjoner med alvorlighetsgradsindeks for lungebetennelse (PSI) større enn 2 som oftest er forårsaket av S.pneumoniae. Den foreslåtte fordelen med makrolider kommer fra deres anti-inflammatoriske virkemåte. Denne uttalelsen genererer to hovedspørsmål: a) hva en anti-inflammatorisk virkemåte består av i klinisk setting; og b) er dette en felles egenskap for alle makrolider? Selv om det er lett å antyde at et antimikrobielt middel modulerer immunresponser in vitro, er det ekstremt vanskelig å bevise dette in vivo. Hovedhindringen kommer fra det faktum at det er vanskelig å tyde i hvilken grad klinisk nytte kommer fra den antimikrobielle effekten i seg selv og i hvilken grad dette skyldes modulering av immunresponsene. Med andre ord er en antiinflammatorisk effekt bedre vist ved infeksjoner forårsaket av patogener som ikke tilhører det antimikrobielle spekteret av makrolider. Vår gruppe har gjennomført to randomiserte kliniske studier i stor skala (RCT) der klaritromycin ble administrert intravenøst ​​sammen med β-laktamer hos enten pasienter med respiratorassosiert lungebetennelse (VAP) av multiresistente gramnegative patogener eller pasienter med alvorlig gram-negative patogener. negative infeksjoner som akutt pyelonefritt, intraabdominale infeksjoner og primær gramnegativ bakteriemi. Det totale antallet pasienter som ble inkludert i begge studiene var 800 og isolerte patogener tilhørte ikke det antimikrobielle spekteret av makrolider. Tillegg av klaritromycin ga total overlevelsesgevinst etter 90 dager hos pasienter med VAP (57 % overlevelse versus 40 % av placebo-behandlede komparatorer). Dødeligheten ved septisk sjokk etter 28 dager ble også betydelig redusert hos pasienter med alvorlige gramnegative infeksjoner (53,1 % mot 73,1 % av komparatorene).

Selv om disse funnene peker mot en anti-inflammatorisk virkemåte av klaritromycin, betyr de ikke nødvendigvis at en overlevelsesfordel som ligner på gramnegative infeksjoner vil gjelde i CAP. Det er bare én RCT for å teste den antiinflammatoriske effekten av klaritromycin hos pasienter med CAP. Denne RCT-en ble designet for ikke-inferioritet og randomiserte pasienter ble tildelt enkelt β-laktambehandling eller kombinasjonen med oral klaritromycin. Det primære endepunktet var klinisk ustabilitet etter syv dager. I motsetning til hva etterforskerne forventet ble dette vist hos 41,2 % av pasientene som ikke ble behandlet med makrolid og 33,6 % av pasientene som ble behandlet med makrolid (p: 0,070). Det kan hevdes at hvis studien ble drevet for overlegenhet, ville studiens primære endepunkt ha vist fordel av tilsetning av klaritromycin.

I nyere publikasjon fra forskningsnettverket til Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) ble 130 pasienter med CAP behandlet med en kombinasjon av β-laktam og klaritromycin. De ble sammenlignet med ytterligere 130 pasienter behandlet med en kombinasjon av β-laktam og azitromycin, med 130 pasienter behandlet med respiratorisk fluorokinolon monoterapi og med 130 behandlet med β-laktam monoterapi. Studien har et case-matching design og utvalg av tilfeller av de tre komparatorgruppene var basert på gruppen pasienter behandlet med klaritromycin. Samsvarende utvalgskriterier var alvorlighetsgrad som vurdert av alvorlighetsgraden til SOFA (sekvensiell organsviktvurdering), APACHE II (akutt fysiologi og kronisk helseevaluering), PSI og CCI (Charlsons komorbiditetsindeks) og type β-laktam. 28-dagers dødelighet for de fire gruppene var 20,8 %, 33,8 %, 32,3 % og 36,2 % viser en betydelig overlevelsesfordel ved inntak av klaritromycin.

Basert på analysen ovenfor, virker det sannsynlig at en RCT som beviser demping av den høye betennelsesbyrden til verten med CAP etter tilsetning av klaritromycin i behandlingsregimet mangler. Behovet for denne RCT er utkonkurrert i de siste retningslinjene til ATS. En slik type RCT bør ta hensyn til SOFA-skåren til pasientene, tilstedeværelsen av systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS), eksistensen av forhøyet prokalsitonin (PCT) i serum og utfallet av pasienter infisert av makrolidresistent S. pneumoniae. SOFA-score er i dag foreslått som en forutsetning for alvorlighetsgrad. PCT mer enn 0,25 ng/ml er allment akseptert som en indeks for systemisk betennelse ved CAP i en slik grad at reduksjon med mer enn 80 % eller til nivåer lavere enn 0,25 ng/ml kan brukes som en indeks for behandlingsavbrudd. I en slik RCT bør rask oppløsning av den høye inflammatoriske belastningen til verten fremheves i oppnåelsen av den tidlige behandlingsresponsen av CAP etter 72 timer som nylig er utnevnt av Food and Drug Administration og European Medicines Agency som det primære endepunktsmålet av CAP.

Dette er en RCT som tar sikte på å bevise at tilsetning av oral klaritromycin til en β-laktam raskt demper den høye inflammatoriske belastningen til verten i CAP.