Anti-inflammatorisk virkning af oral clarithromycin i fællesskabserhvervet lungebetændelse (ACCESS)

Community-erhvervet pneumoni (CAP) er en af ​​de mest almindelige bakterielle infektioner og en førende dødsårsag globalt, da mange patienter forværres til sepsis og organdysfunktion. Traditionel behandling er afhængig af hurtig administration af antimikrobielle stoffer, der retter sig mod de mest almindelige forårsagende patogener, nemlig Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae og Legionella pneumophila. Selvom der var en vis tøven i de tidligere retningslinjer fra Infectious Diseases Society of America (IDSA) og American Thoracic Society (ATS) for at foreslå en klar rolle for makrolider for håndteringen af ​​CAP, de nye retningslinjer udgivet af ATS i 2019 klart foreslå for håndtering af alle tilfælde af CAP, enten behandlet som ambulante patienter eller som indlagte patienter med en kombination af β-lactam med makrolider.

Skiftet i positionen for ATS udtrykt i 2019-retningslinjerne kommer fra den voksende mængde beviser for, at tilføjelsen af ​​et makrolid i behandlingsregimet for CAP er ledsaget af betydelige overlevelsesfordele. Dette fund kommer hovedsageligt fra den retrospektive analyse af observationelle kliniske undersøgelser i CAP. Resultaterne blev også understøttet af meta-analysen af ​​disse undersøgelser. Overlegenhed, der kommer fra makrolidbrug, er hovedsageligt vist i tilfælde af svær CAP, dvs. situationer med pneumonia severity index (PSI) større end 2, som oftest er forårsaget af S.pneumoniae. Den foreslåede fordel ved makrolider kommer fra deres anti-inflammatoriske virkemåde. Dette udsagn genererer to hovedspørgsmål: a) hvad en anti-inflammatorisk virkningsmåde består af i det kliniske miljø; og b) er dette en fælles egenskab for alle makrolider? Selvom det er let at foreslå, at et antimikrobielt middel modulerer immunresponser in vitro, er det ekstremt vanskeligt at bevise dette in vivo. Den største hindring kommer fra det faktum, at det er vanskeligt at tyde, i hvilket omfang den kliniske fordel kommer fra den antimikrobielle effekt i sig selv, og i hvilket omfang dette skyldes modulering af immunresponserne. Med andre ord er en antiinflammatorisk effekt bedre vist ved infektioner forårsaget af patogener, der ikke tilhører det antimikrobielle spektrum af makrolider. Vores gruppe har gennemført to randomiserede kliniske forsøg i stor skala (RCT'er), hvor clarithromycin blev administreret intravenøst ​​sammen med β-lactamer i enten patienter med ventilator-associeret lungebetændelse (VAP) af multidrug-resistente gram-negative patogener eller patienter med svær gram-negative patogener. negative infektioner som akut pyelonefritis, intraabdominale infektioner og primær Gram-negativ bakteriæmi. Det samlede antal patienter inkluderet i begge undersøgelser var 800, og isolerede patogener tilhørte ikke det antimikrobielle spektrum af makrolider. Tilsætning af clarithromycin gav en samlet overlevelsesfordel efter 90 dage hos patienter med VAP (57 % overlevelse versus 40 % af placebo-behandlede komparatorer). Dødeligheden ved septisk chok efter 28 dage var også betydeligt reduceret hos patienter med alvorlige gramnegative infektioner (53,1 % versus 73,1 % af komparatorerne).

Selvom disse resultater peger i retning af en anti-inflammatorisk virkningsmekanisme af clarithromycin, betyder de ikke nødvendigvis, at en overlevelsesfordel svarende til Gram-negative infektioner vil gælde i CAP. Der er kun én RCT til at teste den antiinflammatoriske virkning af clarithromycin hos patienter med CAP. Denne RCT blev designet til non-inferioritet, og randomiserede patienter blev tildelt enkelt β-lactambehandling eller kombinationen med oral clarithromycin. Det primære endepunkt var klinisk ustabilitet efter syv dage. I modsætning til hvad efterforskerne forventede, blev dette vist hos 41,2 % af ikke-makrolidbehandlede patienter og 33,6 % af makrolidbehandlede patienter (p: 0,070). Det kan hævdes, at hvis undersøgelsen var baseret på overlegenhed, ville undersøgelsens primære endepunkt have vist fordel ved tilsætning af clarithromycin.

I en nylig publikation fra forskningsnetværket af Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) blev 130 patienter med CAP behandlet med en kombination af β-lactam og clarithromycin. De blev sammenlignet med yderligere 130 patienter behandlet med en kombination af β-lactam og azithromycin, med 130 patienter behandlet med respiratorisk fluoroquinolon monoterapi og med 130 behandlet med β-lactam monoterapi. Undersøgelsen har et case-matching design, og udvælgelsen af ​​tilfælde af de tre komparatorgrupper var baseret på gruppen af ​​patienter behandlet med clarithromycin. Matchende udvælgelseskriterier var sværhedsgrad som vurderet ved sværhedsgraden for SOFA (sekventiel organsvigtvurdering), APACHE II (akut fysiologi og kronisk helbredsevaluering), PSI og CCI (Charlsons komorbiditetsindeks) og type β-lactam. 28-dages dødeligheden for de fire grupper var 20,8 %, 33,8 %, 32,3 % og 36,2 % viser en dybtgående overlevelsesfordel ved indtagelse af clarithromycin.

Baseret på ovenstående analyse forekommer det sandsynligt, at der mangler en RCT, der beviser dæmpningen af ​​værtens høje inflammatoriske byrde med CAP efter tilsætning af clarithromycin i behandlingsregimet. Behovet for denne RCT er udkonkurreret i de seneste retningslinjer fra ATS. En sådan type RCT bør tage hensyn til patienternes SOFA-score, tilstedeværelsen af ​​det systemiske inflammatoriske responssyndrom (SIRS), eksistensen af ​​forhøjet procalcitonin (PCT) i serum og resultatet af patienter inficeret med makrolidresistent S. pneumoniae. SOFA-score er i dag foreslået som en forudsætning for sværhedsgrad. PCT mere end 0,25 ng/ml er almindeligt accepteret som et indeks for systemisk inflammation i tilfælde af CAP i en sådan grad, at et fald på mere end 80 % eller til niveauer lavere end 0,25 ng/ml kan bruges som et indeks for terapiseponering. I en sådan RCT bør hurtig opløsning af værtens høje inflammatoriske byrde fremhæves i opnåelsen af ​​det tidlige behandlingsrespons af CAP efter 72 timer, som for nylig er udpeget af Food and Drug Administration og European Medicines Agency som det primære effektmål. af CAP.

Dette er en RCT, der har til formål at bevise, at tilsætning af oral clarithromycin til en β-lactam hurtigt dæmper værtens høje inflammatoriske byrde i CAP.