Działanie przeciwzapalne doustnej klarytromycyny w pozaszpitalnym zapaleniu płuc (ACCESS)

Pozaszpitalne zapalenie płuc (PZP) jest jedną z najczęstszych infekcji bakteryjnych i główną przyczyną zgonów na całym świecie, ponieważ u wielu pacjentów dochodzi do posocznicy i dysfunkcji narządów. Tradycyjne postępowanie polega na szybkim podaniu środków przeciwdrobnoustrojowych ukierunkowanych na najczęstsze patogeny sprawcze, mianowicie Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae i Legionella pneumophila. Chociaż w poprzednich wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (IDSA) i Amerykańskiego Towarzystwa Klatki Piersiowej (ATS) istniały pewne wątpliwości co do wyraźnej roli makrolidów w leczeniu PZP, nowe wytyczne opublikowane przez ATS w 2019 r. wyraźnie sugerują, aby we wszystkich przypadkach PZP leczonych ambulatoryjnie lub szpitalnie stosować skojarzenie β-laktamu z makrolidami.

Zmiana pozycji ATS wyrażona w wytycznych z 2019 r. wynika z rosnącej liczby dowodów na to, że włączenie makrolidu do schematu leczenia PZP wiąże się ze znaczną korzyścią w zakresie przeżycia. Odkrycie to pochodzi głównie z retrospektywnej analizy obserwacyjnych badań klinicznych dotyczących PZP. Wyniki zostały również poparte metaanalizą tych badań. Wyższość wynikająca ze stosowania makrolidów jest wykazywana głównie w przypadkach ciężkiego PZP, tj. sytuacji ze wskaźnikiem nasilenia zapalenia płuc (PSI) większym niż 2, które są najczęściej wywoływane przez S. pneumoniae. Proponowana zaleta makrolidów wynika z ich przeciwzapalnego trybu działania. To stwierdzenie generuje dwa główne pytania: a) na czym polega przeciwzapalny sposób działania w warunkach klinicznych; oraz b) czy jest to wspólna właściwość wszystkich makrolidów? Chociaż łatwo jest zasugerować, że środek przeciwdrobnoustrojowy moduluje odpowiedzi immunologiczne in vitro, niezwykle trudno jest to udowodnić in vivo. Główną przeszkodą jest fakt, że trudno jest rozszyfrować, w jakim stopniu korzyści kliniczne wynikają z działania przeciwdrobnoustrojowego per se iw jakim stopniu wynika to z modulacji odpowiedzi immunologicznych. Innymi słowy, działanie przeciwzapalne jest lepiej widoczne w infekcjach wywołanych przez patogeny, które nie należą do przeciwdrobnoustrojowego spektrum makrolidów. Nasza grupa przeprowadziła dwa randomizowane badania kliniczne na dużą skalę (RCT), w których klarytromycynę podawano dożylnie razem z β-laktamami albo pacjentom z respiratorowym zapaleniem płuc (VAP) wywołanym przez wielolekooporne patogeny Gram-ujemne, albo pacjentom z ciężkim Gram-ujemnym zapaleniem płuc. zakażenia ujemne, takie jak ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenia w obrębie jamy brzusznej i pierwotna bakteriemia Gram-ujemna. Łączna liczba pacjentów włączonych do obu badań wynosiła 800, a wyizolowane patogeny nie należały do ​​przeciwdrobnoustrojowego spektrum makrolidów. Dodatek klarytromycyny zapewnił poprawę przeżycia całkowitego po 90 dniach u pacjentów z VAP (przeżycie 57% w porównaniu z 40% w grupie porównawczej otrzymującej placebo). Śmiertelność z powodu wstrząsu septycznego po 28 dniach była również znacznie zmniejszona u pacjentów z ciężkimi zakażeniami Gram-ujemnymi (53,1% w porównaniu z 73,1% w grupie porównawczej).

Chociaż odkrycia te wskazują na przeciwzapalny tryb działania klarytromycyny, niekoniecznie oznaczają, że w PZP będzie obowiązywać korzyść w zakresie przeżycia podobna do infekcji Gram-ujemnych. Istnieje tylko jedno RCT oceniające działanie przeciwzapalne klarytromycyny u pacjentów z PZP. Ten RCT został zaprojektowany z myślą o równoważności, a randomizowani pacjenci zostali przydzieleni do pojedynczego leczenia β-laktamem lub do leczenia skojarzonego z doustną klarytromycyną. Pierwszorzędowym punktem końcowym była niestabilność kliniczna po siedmiu dniach. Wbrew oczekiwaniom badaczy wykazano to u 41,2% pacjentów nieleczonych makrolidami i 33,6% pacjentów leczonych makrolidami (p: 0,070). Można argumentować, że gdyby moc badania była większa, pierwszorzędowy punkt końcowy badania wykazałby korzyść z dodania klarytromycyny.

W niedawnej publikacji pochodzącej z sieci badawczej Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) 130 pacjentów z PZP leczono kombinacją β-laktamu i klarytromycyny. Porównano ich z kolejnymi 130 pacjentami leczonymi kombinacją β-laktamu i azytromycyny, 130 pacjentami leczonymi fluorochinolonami oddechowymi w monoterapii i 130 leczonymi β-laktamem w monoterapii. Badanie ma projekt dopasowania przypadków, a wybór przypadków z trzech grup porównawczych oparto na grupie pacjentów leczonych klarytromycyną. Dopasowane kryteria selekcji obejmowały nasilenie oceniane na podstawie oceny ciężkości SOFA (ocena sekwencyjnej niewydolności narządów), APACHE II (ostra fizjologia i ocena stanu przewlekłego), PSI i CCI (wskaźnik współwystępowania Charlsona) oraz rodzaj β-laktamu. 28-dniowa śmiertelność w czterech grupach wynosiła 20,8%, 33,8%, 32,3% i 36,2% odpowiednio, wykazując głęboką korzyść w zakresie przeżycia przy przyjmowaniu klarytromycyny.

Na podstawie powyższej analizy wydaje się prawdopodobne, że brakuje badania z randomizacją, które dowodziłoby osłabienia dużego obciążenia zapalnego gospodarza PZP po dodaniu klarytromycyny do schematu leczenia. Potrzeba tego RCT została przekroczona w ostatnich wytycznych ATS. Tego typu RCT powinno uwzględniać punktację SOFA pacjentów, obecność zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS), obecność podwyższonej prokalcytoniny (PCT) w surowicy oraz wynik leczenia pacjentów zakażonych S. zapalenie płuc. Wynik SOFA jest obecnie proponowany jako warunek sine qua non dotkliwości. PCT powyżej 0,25 ng/ml jest powszechnie akceptowanym wskaźnikiem ogólnoustrojowego stanu zapalnego w przypadku PZP do tego stopnia, że ​​spadek o ponad 80% lub do poziomu poniżej 0,25 ng/ml może być stosowany jako wskaźnik odstawienia terapii. W takim RCT należy podkreślić szybkie ustąpienie dużego obciążenia zapalnego gospodarza w osiągnięciu wczesnej odpowiedzi na leczenie PZP po 72 godzinach, co zostało ostatnio wyznaczone przez Food and Drug Administration i Europejską Agencję Leków jako pierwszorzędowy punkt końcowy WPR.

Jest to RCT, którego celem jest udowodnienie, że dodanie doustnej klarytromycyny do β-laktamu szybko zmniejsza duże obciążenie zapalne gospodarza w PZP.