Azione antinfiammatoria della claritromicina orale nella polmonite acquisita in comunità (ACCESS)

La polmonite acquisita in comunità (CAP) è una delle infezioni batteriche più comuni e una delle principali cause di morte a livello globale poiché molti pazienti si deteriorano in sepsi e disfunzione d'organo. La gestione tradizionale si basa sulla tempestiva somministrazione di antimicrobici che prendono di mira i patogeni causali più comuni, vale a dire Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae e Legionella pneumophila. Sebbene ci fosse una certa esitazione nelle precedenti linee guida della Infectious Diseases Society of America (IDSA) e della American Thoracic Society (ATS) nel suggerire un ruolo ben definito dei macrolidi per la gestione della CAP, le nuove linee guida pubblicate dalla ATS nel 2019 suggeriscono chiaramente per la gestione di tutti i casi di CAP trattati in regime ambulatoriale o in regime di ricovero con una combinazione di β-lattamici con macrolidi.

Lo spostamento nella posizione dell'ATS espresso nelle linee guida del 2019 deriva dal crescente numero di prove secondo cui l'aggiunta di un macrolide nel regime di trattamento della CAP è accompagnata da un considerevole beneficio in termini di sopravvivenza. Questa scoperta proviene principalmente dall'analisi retrospettiva degli studi clinici osservazionali nella CAP. I risultati sono stati supportati anche dalla meta-analisi di questi studi. La superiorità derivante dall'uso dei macrolidi si manifesta principalmente nei casi di CAP grave, cioè situazioni con indice di gravità della polmonite (PSI) maggiore di 2 che sono più comunemente causate da S.pneumoniae. Il vantaggio proposto dei macrolidi deriva dalla loro modalità di azione antinfiammatoria. Questa affermazione genera due domande principali: a) in cosa consiste una modalità di azione antinfiammatoria in ambito clinico; e b) questa è una proprietà comune a tutti i macrolidi? Sebbene sia facile suggerire che un antimicrobico modula le risposte immunitarie in vitro, è estremamente difficile dimostrarlo in vivo. L'ostacolo principale deriva dal fatto che è difficile decifrare in che misura il beneficio clinico derivi dall'effetto antimicrobico di per sé e in che misura ciò sia dovuto alla modulazione delle risposte immunitarie. In altri termini, un effetto antinfiammatorio si manifesta meglio nelle infezioni causate da patogeni che non appartengono allo spettro antimicrobico dei macrolidi. Il nostro gruppo ha condotto due studi clinici randomizzati su larga scala (RCT) in cui la claritromicina è stata co-somministrata per via endovenosa insieme a β-lattamici in pazienti con polmonite associata a ventilazione (VAP) da patogeni Gram-negativi multiresistenti o pazienti con grave Gram- infezioni negative come pielonefrite acuta, infezioni intraddominali e batteriemia Gram-negativa primaria. Il numero totale di pazienti arruolati in entrambi gli studi era di 800 ei patogeni isolati non appartenevano allo spettro antimicrobico dei macrolidi. L'aggiunta di claritromicina ha fornito un beneficio in termini di sopravvivenza globale dopo 90 giorni nei pazienti con VAP (sopravvivenza del 57% rispetto al 40% dei comparatori trattati con placebo). Anche la mortalità per shock settico dopo 28 giorni è stata notevolmente ridotta nei pazienti con gravi infezioni da Gram-negativi (53,1% contro 73,1% dei comparatori).

Sebbene questi risultati indichino una modalità d'azione antinfiammatoria della claritromicina, non implicano necessariamente che nella CAP si applichi un beneficio di sopravvivenza simile alle infezioni da Gram-negativi. C'è solo un RCT per testare l'effetto antinfiammatorio della claritromicina nei pazienti con CAP. Questo RCT è stato progettato per la non inferiorità e i pazienti randomizzati sono stati assegnati al trattamento con un singolo β-lattamico o alla combinazione con claritromicina orale. L'endpoint primario era l'instabilità clinica dopo sette giorni. Contrariamente a quanto si aspettavano i ricercatori, ciò è stato dimostrato nel 41,2% dei pazienti non trattati con macrolidi e nel 33,6% dei pazienti trattati con macrolidi (p: 0,070). Si può sostenere che se lo studio fosse potenziato per la superiorità, l'endpoint primario dello studio avrebbe mostrato benefici dall'aggiunta di claritromicina.

In una recente pubblicazione proveniente dalla rete di ricerca dell'Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) 130 pazienti con CAP sono stati trattati con una combinazione di β-lattamici e claritromicina. Sono stati confrontati con altri 130 pazienti trattati con una combinazione di β-lattamici e azitromicina, con 130 pazienti trattati con fluorochinoloni respiratori in monoterapia e con 130 trattati con β-lattamici in monoterapia. Lo studio ha un disegno case-matching e la selezione dei casi dei tre gruppi di confronto è stata basata sul gruppo di pazienti trattati con claritromicina. I criteri di selezione corrispondenti erano la gravità valutata dal punteggio di gravità di SOFA (valutazione sequenziale dell'insufficienza d'organo), APACHE II (fisiologia acuta e valutazione della salute cronica), PSI e CCI (indice di comorbidità di Charlson) e tipo di β-lattamico. La mortalità a 28 giorni dei quattro gruppi è stata del 20,8%, 33,8%, 32,3% e 36,2% rispettivamente, mostrando un profondo beneficio in termini di sopravvivenza con l'assunzione di claritromicina.

Sulla base dell'analisi di cui sopra, sembra probabile che manchi un RCT che dimostri l'attenuazione dell'elevato carico infiammatorio dell'ospite con CAP dopo l'aggiunta di claritromicina nel regime di trattamento. La necessità di questo RCT è sottolineata nelle recenti linee guida di ATS. Tale tipo di RCT dovrebbe prendere in considerazione il punteggio SOFA dei pazienti, la presenza della sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), l'esistenza di livelli elevati di procalcitonina (PCT) nel siero e l'esito dei pazienti con infezione da S. pneumoniae. Il punteggio SOFA è oggi proposto come condizione sine qua non per la severità. La PCT superiore a 0,25 ng/ml è ampiamente accettata come indice di infiammazione sistemica in caso di CAP a tal punto che una diminuzione superiore all'80% o a livelli inferiori a 0,25 ng/ml può essere utilizzata come indice di sospensione della terapia. In tale RCT la rapida risoluzione dell'elevato carico infiammatorio dell'ospite dovrebbe essere evidenziata nel raggiungimento della risposta precoce al trattamento della CAP dopo 72 ore che è stata recentemente nominata dalla Food and Drug Administration e dall'Agenzia europea per i medicinali come obiettivo dell'endpoint primario della PAC.

Questo è un RCT che mira a dimostrare che l'aggiunta di claritromicina orale a un β-lattamico attenua rapidamente l'elevato carico infiammatorio dell'ospite nella CAP.