Противовоспалительное действие перорального кларитромицина при внебольничной пневмонии (ACCESS)

Внебольничная пневмония (ВП) является одной из наиболее распространенных бактериальных инфекций и основной причиной смерти во всем мире, поскольку у многих пациентов развивается сепсис и дисфункция органов. Традиционное лечение основано на быстром введении противомикробных препаратов, нацеленных на наиболее распространенные возбудители, а именно Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и Legionella pneumophila. Хотя в прежних руководствах Американского общества инфекционистов (IDSA) и Американского торакального общества (ATS) были некоторые сомнения в отношении однозначной роли макролидов в лечении ВП, новые рекомендации, опубликованные ATS в 2019 г. четко предлагают для ведения всех случаев ВП как амбулаторно, так и стационарно лечение β-лактамами в сочетании с макролидами.

Изменение позиции АТС, выраженное в рекомендациях 2019 г., связано с растущим объемом данных о том, что добавление макролидов в схему лечения ВП сопровождается значительным улучшением выживаемости. Этот вывод в основном исходит из ретроспективного анализа обсервационных клинических исследований ВП. Результаты также были подтверждены метаанализом этих исследований. Преимущество применения макролидов в основном проявляется в случаях тяжелой ВП, т.е. в ситуациях с индексом тяжести пневмонии (PSI) выше 2, которые чаще всего вызываются S.pneumoniae. Предлагаемое преимущество макролидов связано с их противовоспалительным действием. Это утверждение порождает два основных вопроса: а) в чем заключается противовоспалительный механизм действия в клинических условиях; и б) является ли это общим свойством для всех макролидов? Хотя легко предположить, что антимикробный препарат модулирует иммунный ответ in vitro, чрезвычайно трудно доказать это in vivo. Основное препятствие связано с тем, что трудно определить, в какой степени клиническая польза исходит от антимикробного эффекта как такового и в какой степени это связано с модуляцией иммунных ответов. Иными словами, противовоспалительный эффект лучше проявляется при инфекциях, вызванных возбудителями, не относящимися к антимикробному спектру макролидов. Наша группа провела два крупномасштабных рандомизированных клинических исследования (РКИ), в которых кларитромицин вводили внутривенно вместе с β-лактамами либо у пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией (ВАП), вызванной грамотрицательными возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью, либо у пациентов с тяжелой грамотрицательной флорой. негативные инфекции, такие как острый пиелонефрит, интраабдоминальные инфекции и первичная грамотрицательная бактериемия. Общее количество пациентов, включенных в оба исследования, составило 800 человек, и выделенные возбудители не принадлежали к антимикробному спектру макролидов. Добавление кларитромицина обеспечило улучшение общей выживаемости через 90 дней у пациентов с ВАП (выживаемость 57% по сравнению с 40% в группе сравнения, получавших плацебо). Летальность от септического шока через 28 дней также значительно снизилась у больных с тяжелыми грамотрицательными инфекциями (53,1% против 73,1% в группе сравнения).

Хотя эти данные указывают на противовоспалительный механизм действия кларитромицина, они не обязательно означают, что при ВП будет иметь место улучшение выживаемости, аналогичное грамотрицательным инфекциям. Существует только одно РКИ, посвященное изучению противовоспалительного действия кларитромицина у пациентов с ВП. Это РКИ было разработано для оценки не меньшей эффективности, и рандомизированные пациенты были распределены для лечения одним бета-лактамом или в комбинации с пероральным кларитромицином. Первичной конечной точкой была клиническая нестабильность через семь дней. Вопреки ожиданиям исследователей, это было показано у 41,2% пациентов, не получавших макролиды, и у 33,6% пациентов, получавших макролиды (p: 0,070). Можно возразить, что если бы исследование было рассчитано на превосходство, первичная конечная точка исследования показала бы пользу от добавления кларитромицина.

В недавней публикации исследовательской сети Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) 130 пациентов с ВП лечились комбинацией β-лактама и кларитромицина. Их сравнивали с другими 130 пациентами, получавшими комбинацию β-лактамов и азитромицина, со 130 пациентами, получавшими монотерапию респираторными фторхинолонами, и со 130 пациентами, получавшими монотерапию β-лактамами. Исследование имеет дизайн сопоставления случаев, и выбор случаев трех групп сравнения был основан на группе пациентов, получавших кларитромицин. Подходящими критериями отбора были тяжесть, оцениваемая по шкале тяжести SOFA (оценка последовательной органной недостаточности), APACHE II (острая физиологическая и хроническая оценка состояния здоровья), PSI и CCI (индекс коморбидности Чарлсона) и тип β-лактама. 28-дневная смертность в четырех группах составила 20,8%, 33,8%, 32,3% и 36,2%. соответственно, демонстрируя значительное улучшение выживаемости при приеме кларитромицина.

На основании вышеприведенного анализа кажется вероятным, что РКИ, доказывающее ослабление высокой воспалительной нагрузки у хозяина с ВП после добавления кларитромицина в схему лечения, отсутствует. Потребность в этом РКИ отодвинута на второй план в недавних рекомендациях ATS. Такой тип РКИ должен учитывать оценку пациентов по шкале SOFA, наличие синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), наличие повышенного уровня прокальцитонина (ПКТ) в сыворотке и исходы у пациентов, инфицированных резистентными к макролидам штаммами S. пневмонии. Шкала SOFA в настоящее время предлагается как обязательное условие тяжести. ПКТ более 0,25 нг/мл широко используется как показатель системного воспаления при ВП до такой степени, что снижение более чем на 80% или до уровней ниже 0,25 нг/мл может использоваться как показатель отмены терапии. В таком РКИ быстрое разрешение высокой воспалительной нагрузки у хозяина должно быть подчеркнуто в достижении раннего ответа на лечение ВП через 72 часа, что недавно было назначено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и Европейским агентством по лекарственным средствам в качестве основной конечной цели. КАП.

Это РКИ, целью которого является доказательство того, что добавление перорального кларитромицина к бета-лактаму быстро ослабляет высокую воспалительную нагрузку у хозяина при ВП.