Protizánětlivé působení perorálního klarithromycinu u komunitní pneumonie (ACCESS)

Komunitní pneumonie (CAP) je jednou z nejčastějších bakteriálních infekcí a celosvětově hlavní příčinou úmrtí, protože u mnoha pacientů se zhorší sepse a orgánová dysfunkce. Tradiční léčba spoléhá na rychlé podávání antimikrobiálních látek, které se zaměřují na nejčastější původce patogenů, jmenovitě Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae a Legionella pneumophila. Ačkoli v dřívějších pokynech Americké společnosti pro infekční onemocnění (IDSA) a Americké hrudní společnosti (ATS) existovalo určité váhání, pokud jde o návrh jasné role makrolidů při léčbě CAP, nové pokyny vydané ATS v roce 2019 jednoznačně doporučují pro léčbu všech případů CAP buď ambulantně nebo hospitalizovaně s kombinací β-laktamu s makrolidy.

Posun v pozici ATS vyjádřený v pokynech z roku 2019 pochází z rostoucího množství důkazů, že přidání makrolidu do léčebného režimu CAP je doprovázeno značným přínosem pro přežití. Toto zjištění pochází především z retrospektivní analýzy observačních klinických studií CAP. Výsledky byly podpořeny také metaanalýzou těchto studií. Převaha plynoucí z použití makrolidů se projevuje hlavně v případech těžké CAP, tj. situacích s indexem závažnosti pneumonie (PSI) vyšším než 2, které jsou nejčastěji způsobeny S.pneumoniae. Navrhovaný přínos makrolidů vychází z jejich protizánětlivého způsobu účinku. Toto tvrzení vyvolává dvě hlavní otázky: a) v čem spočívá protizánětlivý způsob účinku v klinickém prostředí; a b) je to společná vlastnost pro všechny makrolidy? Ačkoli je snadné navrhnout, že antimikrobiální látka moduluje imunitní reakce in vitro, je extrémně obtížné to prokázat in vivo. Hlavní překážka spočívá ve skutečnosti, že je obtížné dešifrovat, do jaké míry klinický přínos pochází z antimikrobiálního účinku jako takového a do jaké míry je to způsobeno modulací imunitních odpovědí. Jinými slovy, protizánětlivý účinek se lépe projevuje u infekcí způsobených patogeny, které nepatří do antimikrobiálního spektra makrolidů. Naše skupina provedla dvě rozsáhlé randomizované klinické studie (RCT), kde byl klarithromycin podáván současně intravenózně spolu s β-laktamy buď pacientům s ventilátorovou pneumonií (VAP) způsobenou multirezistentními gramnegativními patogeny, nebo pacientům s těžkou gramnegativní pneumonií. negativní infekce, jako je akutní pyelonefritida, intraabdominální infekce a primární gramnegativní bakterémie. Celkový počet pacientů zařazených do obou studií byl 800 a izolované patogeny nepatřily do antimikrobiálního spektra makrolidů. Přidání klarithromycinu poskytlo celkové zlepšení přežití po 90 dnech u pacientů s VAP (57 % přežití oproti 40 % srovnávacích přípravků léčených placebem). Úmrtnost na septický šok po 28 dnech byla také výrazně snížena u pacientů s těžkými gramnegativními infekcemi (53,1 % oproti 73,1 % srovnávaných pacientů).

Ačkoli tato zjištění poukazují na protizánětlivý způsob účinku klarithromycinu, nemusí nutně znamenat, že u CAP bude platit přínos pro přežití podobný gramnegativním infekcím. Existuje pouze jedna RCT k testování protizánětlivého účinku klarithromycinu u pacientů s CAP. Tato RCT byla navržena pro non-inferioritu a randomizovaní pacienti byli rozděleni do jedné léčby β-laktamem nebo do kombinace s perorálním klarithromycinem. Primárním cílovým parametrem byla klinická nestabilita po sedmi dnech. Na rozdíl od toho, co výzkumníci očekávali, to bylo prokázáno u 41,2 % pacientů neléčených makrolidem a 33,6 % pacientů léčených makrolidem (p: 0,070). Lze namítnout, že pokud by studie byla zaměřena na lepší výsledky, primární cíl studie by prokázal přínos z přidání klarithromycinu.

V nedávné publikaci pocházející z výzkumné sítě Hellenic Sepsis Study Group (HSSG) bylo 130 pacientů s CAP léčeno kombinací β-laktamu a klarithromycinu. Byli porovnáni s dalšími 130 pacienty léčenými kombinací β-laktamu a azithromycinu, se 130 pacienty léčenými respiračními fluorochinolony v monoterapii a se 130 léčenými monoterapií β-laktamem. Studie má design párování případů a výběr případů ze tří srovnávacích skupin byl založen na skupině pacientů léčených klarithromycinem. Odpovídajícími kritérii výběru byla závažnost hodnocená podle skóre závažnosti SOFA (posouzení sekvenčního selhání orgánů), APACHE II (hodnocení akutní fyziologie a chronického zdravotního stavu), PSI a CCI (Charlsonův index komorbidity) a typ β-laktamu. 28denní mortalita čtyř skupin byla 20,8 %, 33,8 %, 32,3 % a 36,2 %. v uvedeném pořadí, což ukazuje výrazný přínos pro přežití při příjmu klarithromycinu.

Na základě výše uvedené analýzy se zdá pravděpodobné, že chybí RCT, která by prokázala zmírnění vysoké zánětlivé zátěže hostitele s CAP po přidání klarithromycinu do léčebného režimu. Potřeba této RCT je překonána v nedávných pokynech ATS. Takový typ RCT by měl vzít v úvahu skóre SOFA pacientů, přítomnost syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS), existenci zvýšeného prokalcitoninu (PCT) v séru a výsledek pacientů infikovaných S. pneumoniae. Skóre SOFA je dnes navrženo jako sine qua non pro závažnost. PCT vyšší než 0,25 ng/ml je široce akceptován jako index systémového zánětu v případě CAP v takovém rozsahu, že pokles o více než 80 % nebo na hladiny nižší než 0,25 ng/ml lze použít jako index ukončení terapie. V takové RCT by mělo být zdůrazněno rychlé vyřešení vysoké zánětlivé zátěže hostitele při dosažení časné léčebné odpovědi CAP po 72 hodinách, což bylo nedávno jmenováno Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv a Evropskou agenturou pro léčivé přípravky jako primární cílový cíl. SZP.

Toto je RCT, jehož cílem je prokázat, že přidání perorálního klarithromycinu k β-laktamu rychle zmírňuje vysokou zánětlivou zátěž hostitele u CAP.