Suun kautta otettavan klaritromysiinin tulehdusta estävä vaikutus yhteisössä hankitussa keuhkokuumeessa (ACCESS)

Yhteisön hankkima keuhkokuume (CAP) on yksi yleisimmistä bakteeri-infektioista ja johtava kuolinsyy maailmanlaajuisesti, koska monet potilaat pahenevat sepsikseksi ja elinten toimintahäiriöiksi. Perinteinen hoito perustuu mikrobilääkkeiden nopeaan antamiseen, jotka kohdistuvat yleisimpiin taudinaiheuttajiin, joita ovat Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae ja Legionella pneumophila. Vaikka Amerikan tartuntatautiyhdistyksen (IDSA) ja American Thoracic Societyn (ATS) aikaisemmissa ohjeissa oli jonkin verran epäröintiä ehdottaa makrolidien selkeää roolia CAP:n hallinnassa, ATS:n julkaisemat uudet ohjeet. Vuonna 2019 ehdotetaan selkeästi kaikkien CAP-tapausten hoitoon joko avohoidossa tai sairaalahoidossa β-laktaamin ja makrolidien yhdistelmällä.

Vuoden 2019 ohjeissa ilmaistu ATS:n aseman muutos johtuu kasvavasta määrästä todisteita siitä, että makrolidin lisäämisellä CAP:n hoitoon liittyy huomattava eloonjäämishyöty. Tämä havainto tulee pääasiassa CAP:n havainnointiin liittyvien kliinisten tutkimusten retrospektiivisestä analyysistä. Tuloksia tuki myös näiden tutkimusten meta-analyysi. Makrolidien käytöstä johtuva ylivoima näkyy pääasiassa vaikean CAP:n tapauksissa eli tilanteissa, joissa keuhkokuumeen vakavuusindeksi (PSI) on suurempi kuin 2 ja jotka ovat yleisimmin S. pneumoniaen aiheuttamia. Makrolidien ehdotettu hyöty johtuu niiden anti-inflammatorisesta vaikutuksesta. Tämä lausunto herättää kaksi pääkysymystä: a) mistä anti-inflammatorinen vaikutustapa koostuu kliinisissä olosuhteissa; ja b) onko tämä yhteinen ominaisuus kaikille makrolideille? Vaikka on helppo ehdottaa, että antimikrobinen lääke moduloi immuunivasteita in vitro, on äärimmäisen vaikeaa todistaa tämä in vivo. Suurin este johtuu siitä, että on vaikea selittää, missä määrin kliinistä hyötyä on antimikrobisesta vaikutuksesta sinänsä ja missä määrin tämä johtuu immuunivasteiden moduloinnista. Toisin sanoen anti-inflammatorinen vaikutus näkyy paremmin sellaisten patogeenien aiheuttamissa infektioissa, jotka eivät kuulu makrolidien antimikrobiseen kirjoon. Ryhmämme on suorittanut kaksi laajamittaista satunnaistettua kliinistä tutkimusta (RCT), joissa klaritromysiiniä annettiin laskimonsisäisesti yhdessä β-laktaamien kanssa joko potilaille, joilla oli ventilaattoriin liittyvä keuhkokuume (VAP) useille lääkkeille resistenttien gramnegatiivisten patogeenien toimesta, tai potilaille, joilla oli vaikea Gram- negatiiviset infektiot, kuten akuutti pyelonefriitti, intraabdominaaliset infektiot ja primaarinen gramnegatiivinen bakteremia. Molempiin tutkimuksiin osallistuneiden potilaiden kokonaismäärä oli 800, eivätkä yksittäiset patogeenit kuuluneet makrolidien antimikrobiseen kirjoon. Klaritromysiinin lisääminen tuotti kokonaiseloonjäämisedun 90 päivän jälkeen potilailla, joilla oli VAP (57 % eloonjääminen vs. 40 % lumelääkettä saaneista vertailuvalmisteista). Kuolleisuus septiseen sokkiin 28 päivän jälkeen väheni myös huomattavasti potilailla, joilla oli vakavia gramnegatiivisia infektioita (53,1 % vs. 73,1 % vertailuryhmistä).

Vaikka nämä havainnot viittaavat klaritromysiinin anti-inflammatoriseen vaikutustapaan, ne eivät välttämättä tarkoita, että CAP:ssa olisi Gram-negatiivisten infektioiden kaltainen eloonjäämisetu. Vain yksi RCT testaa klaritromysiinin tulehdusta estävää vaikutusta potilailla, joilla on CAP. Tämä RCT on suunniteltu non-inferiority-potilaille, ja satunnaistetut potilaat jaettiin yksittäiseen β-laktaamihoitoon tai yhdistelmään suun kautta otettavan klaritromysiinin kanssa. Ensisijainen päätetapahtuma oli kliininen epävakaus seitsemän päivän kuluttua. Toisin kuin tutkijat odottivat, tämä havaittiin 41,2 prosentilla ei-makrolidilla hoidetuista potilaista ja 33,6 prosentilla makrolidihoidetuista potilaista (p: 0,070). Voidaan väittää, että jos tutkimuksessa olisi pyritty paremmuuteen, tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma olisi osoittanut hyödyn klaritromysiinin lisäämisestä.

Hellenic Sepsis Study Groupin (HSSG) tutkimusverkoston tuoreessa julkaisussa 130 CAP-potilasta hoidettiin β-laktaamin ja klaritromysiinin yhdistelmällä. Niitä verrattiin toiseen 130 potilaaseen, joita hoidettiin β-laktaamin ja atsitromysiinin yhdistelmällä, 130 potilaaseen, joita hoidettiin hengitysteiden fluorokinolonimonoterapialla ja 130:een β-laktaamimonoterapiaa. Tutkimuksessa on tapaussovitussuunnitelma, ja kolmen vertailuryhmän tapausten valinta perustui klaritromysiinillä hoidettuun potilasryhmään. Vastaavia valintakriteereitä olivat vakavuus, joka arvioitiin SOFA:n (peräkkäisen elinten vajaatoiminnan arviointi), APACHE II:n (akuutin fysiologian ja kroonisen terveyden arvioinnin), PSI:n ja CCI:n (Charlsonin komorbiditeettiindeksi) ja β-laktaamin tyypin vakavuuspisteillä. Neljän ryhmän 28 päivän kuolleisuus oli 20,8 %, 33,8 %, 32,3 % ja 36,2 %. vastaavasti, mikä osoittaa syvää eloonjäämishyötyä klaritromysiinin nauttimisen kanssa.

Yllä olevan analyysin perusteella näyttää todennäköiseltä, että RCT, joka osoittaa isännän suuren tulehdustaakan heikkenemisen CAP:lla sen jälkeen, kun klaritromysiiniä on lisätty hoito-ohjelmaan, puuttuu. Tämän RCT:n tarve on ylitetty ATS:n viimeaikaisissa ohjeissa. Tällaisessa RCT-tyypissä tulisi ottaa huomioon potilaiden SOFA-pisteet, systeeminen tulehdusreaktiooireyhtymä (SIRS), kohonnut prokalsitoniini (PCT) seerumissa ja makrolidiresistentin S. pneumoniae. SOFA-pistemäärää ehdotetaan nykyään vakavuuden ehdoton edellytys. Yli 0,25 ng/ml PCT on laajalti hyväksytty systeemisen tulehduksen indeksiksi CAP:n tapauksessa siinä määrin, että se laskee yli 80 % tai tasolle alle 0,25 ng/ml, voidaan käyttää hoidon lopettamisen indeksinä. Tällaisessa RCT:ssä isännän korkean tulehdustaakan nopeaa ratkaisemista tulisi korostaa CAP:n varhaisen hoitovasteen saavuttamisessa 72 tunnin jälkeen, jonka elintarvike- ja lääkevirasto ja Euroopan lääkevirasto ovat äskettäin asettaneet ensisijaiseksi päätepistetavoitteeksi. YMP:stä.

Tämä on RCT, jonka tarkoituksena on osoittaa, että oraalisen klaritromysiinin lisääminen β-laktaamiin heikentää nopeasti isännän suurta tulehdustaakkaa CAP:ssa.