Acción antiinflamatoria de la claritromicina oral en la neumonía adquirida en la comunidad (ACCESS)

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una de las infecciones bacterianas más comunes y una de las principales causas de muerte en todo el mundo, ya que muchos pacientes se deterioran hasta convertirse en sepsis y disfunción orgánica. El manejo tradicional se basa en la pronta administración de antimicrobianos que se dirigen a los patógenos causales más comunes, a saber, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae y Legionella pneumophila. Aunque había cierta vacilación en las directrices anteriores de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) y de la Sociedad Torácica Americana (ATS) para sugerir un papel claro de los macrólidos para el tratamiento de la NAC, las nuevas directrices publicadas por la ATS en 2019 sugieren claramente para el manejo de todos los casos de NAC tratados como pacientes ambulatorios o como pacientes hospitalizados con una combinación de β-lactámicos con macrólidos.

El cambio en la posición de ATS expresado en las pautas de 2019 proviene del creciente cuerpo de evidencia de que la adición de un macrólido en el régimen de tratamiento de NAC se acompaña de un beneficio de supervivencia considerable. Este hallazgo proviene principalmente del análisis retrospectivo de estudios clínicos observacionales en NAC. Los resultados también fueron respaldados por el metanálisis de estos estudios. La superioridad proveniente del uso de macrólidos se muestra principalmente en casos de NAC grave, es decir, situaciones con índice de gravedad de neumonía (PSI) superior a 2 que son causados ​​con mayor frecuencia por S.pneumoniae. El beneficio propuesto de los macrólidos proviene de su modo de acción antiinflamatorio. Esta afirmación genera dos interrogantes principales: a) en qué consiste un modo de acción antiinflamatorio en el ámbito clínico; yb) ¿es esta una propiedad común para todos los macrólidos? Aunque es fácil sugerir que un antimicrobiano modula las respuestas inmunitarias in vitro, es extremadamente difícil probarlo in vivo. El principal obstáculo proviene del hecho de que es difícil descifrar en qué medida el beneficio clínico proviene del efecto antimicrobiano per se y en qué medida se debe a la modulación de las respuestas inmunitarias. En otros términos, un efecto antiinflamatorio se muestra mejor en infecciones causadas por patógenos que no pertenecen al espectro antimicrobiano de los macrólidos. Nuestro grupo ha realizado dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) a gran escala en los que se coadministró claritromicina por vía intravenosa junto con β-lactámicos en pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica (VAP) por patógenos Gram-negativos multirresistentes o pacientes con Gram-negativos graves. infecciones negativas como pielonefritis aguda, infecciones intraabdominales y bacteriemia primaria Gram-negativa. El número total de pacientes incluidos en ambos estudios fue de 800 y los patógenos aislados no pertenecían al espectro antimicrobiano de los macrólidos. La adición de claritromicina proporcionó un beneficio de supervivencia general después de 90 días en pacientes con VAP (57 % de supervivencia frente al 40 % de los comparadores tratados con placebo). La mortalidad por choque séptico después de 28 días también se redujo considerablemente en pacientes con infecciones graves por gramnegativos (53,1 % frente al 73,1 % de los comparadores).

Aunque estos hallazgos apuntan hacia un modo de acción antiinflamatorio de la claritromicina, no necesariamente implican que se aplicará un beneficio de supervivencia similar a las infecciones por Gram-negativos en la NAC. Solo hay un ECA para probar el efecto antiinflamatorio de la claritromicina en pacientes con NAC. Este ECA se diseñó para la no inferioridad y los pacientes aleatorizados se asignaron al tratamiento único con β-lactámicos o la combinación con claritromicina oral. El punto final primario fue la inestabilidad clínica después de siete días. Al contrario de lo que esperaban los investigadores, esto se demostró en el 41,2 % de los pacientes tratados sin macrólidos y en el 33,6 % de los pacientes tratados con macrólidos (p: 0,070). Se puede argumentar que si el estudio tuviera un poder estadístico de superioridad, el criterio principal de valoración del estudio habría mostrado beneficio con la adición de claritromicina.

En una publicación reciente proveniente de la red de investigación del Hellenic Sepsis Study Group (HSSG), 130 pacientes con NAC fueron tratados con una combinación de β-lactámicos y claritromicina. Se compararon con otros 130 pacientes tratados con una combinación de β-lactámicos y azitromicina, con 130 pacientes tratados con monoterapia respiratoria con fluoroquinolonas y con 130 tratados con monoterapia con β-lactámicos. El estudio tiene un diseño de emparejamiento de casos y la selección de casos de los tres grupos de comparación se basó en el grupo de pacientes tratados con claritromicina. Los criterios de selección coincidentes fueron la gravedad evaluada por la puntuación de gravedad de SOFA (evaluación secuencial de insuficiencia orgánica), APACHE II (evaluación de salud crónica y fisiología aguda), PSI y CCI (índice de comorbilidad de Charlson) y el tipo de β-lactámico. La mortalidad a los 28 días de los cuatro grupos fue del 20,8%, 33,8%, 32,3% y 36,2% respectivamente, mostrando un profundo beneficio de supervivencia con la ingesta de claritromicina.

Con base en el análisis anterior, parece probable que falte un ECA que demuestre la atenuación de la alta carga inflamatoria del huésped con NAC después de la adición de claritromicina en el régimen de tratamiento. La necesidad de este ECA se destaca en las directrices recientes de ATS. Este tipo de ECA debe tener en cuenta la puntuación SOFA de los pacientes, la presencia del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), la existencia de procalcitonina (PCT) elevada en suero y el resultado de los pacientes infectados por S. pneumoniae. La puntuación SOFA se propone hoy en día como la condición sine qua non para la gravedad. La PCT superior a 0,25 ng/ml es ampliamente aceptada como índice de inflamación sistémica en caso de NAC, hasta tal punto que una disminución superior al 80% o a niveles inferiores a 0,25 ng/ml puede utilizarse como índice de retirada del tratamiento. En un ECA de este tipo, se debe destacar la rápida resolución de la alta carga inflamatoria del huésped en el logro de la respuesta temprana al tratamiento de la NAC después de 72 horas, que la Administración de Alimentos y Medicamentos y la Agencia Europea de Medicamentos designaron recientemente como objetivo principal de PAC.

Este es un ECA que tiene como objetivo demostrar que la adición de claritromicina oral a un β-lactámico atenúa rápidamente la alta carga inflamatoria del huésped en NAC.