Ação anti-inflamatória da claritromicina oral na pneumonia adquirida na comunidade (ACCESS)

A pneumonia adquirida na comunidade (PAC) é uma das infecções bacterianas mais comuns e uma das principais causas de morte em todo o mundo, uma vez que muitos pacientes se deterioram em sepse e disfunção orgânica. O manejo tradicional depende da administração imediata de antimicrobianos que visam os patógenos causadores mais comuns, como Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae e Legionella pneumophila. Embora houvesse alguma hesitação nas antigas diretrizes da Infectious Diseases Society of America (IDSA) e da American Thoracic Society (ATS) em sugerir um papel claro dos macrolídeos para o tratamento da PAC, as novas diretrizes publicadas pela ATS em 2019 sugerem claramente o manejo de todos os casos de PAC tratados como pacientes ambulatoriais ou internados com uma combinação de β-lactâmicos com macrolídeos.

A mudança na posição da ATS expressa nas diretrizes de 2019 vem do crescente corpo de evidências de que a adição de um macrolídeo no regime de tratamento da PAC é acompanhada de considerável benefício de sobrevida. Esse achado vem principalmente da análise retrospectiva de estudos clínicos observacionais em PAC. Os resultados também foram apoiados pela meta-análise desses estudos. A superioridade advinda do uso de macrolídeos é demonstrada principalmente em casos de PAC grave, ou seja, situações com índice de gravidade de pneumonia (PSI) maior que 2 que são mais comumente causadas por S.pneumoniae. O benefício proposto dos macrolídeos vem de seu modo de ação anti-inflamatório. Essa afirmação gera duas questões principais: a) em que consiste um modo de ação anti-inflamatório no cenário clínico; eb) esta é uma propriedade comum a todos os macrólidos? Embora seja fácil sugerir que um antimicrobiano modula as respostas imunes in vitro, é extremamente difícil provar isso in vivo. O principal obstáculo vem do fato de que é difícil decifrar até que ponto o benefício clínico vem do efeito antimicrobiano per se e até que ponto isso se deve à modulação das respostas imunes. Em outras palavras, um efeito anti-inflamatório é melhor demonstrado em infecções causadas por patógenos que não pertencem ao espectro antimicrobiano dos macrolídeos. Nosso grupo realizou dois ensaios clínicos randomizados (RCTs) de grande escala, nos quais a claritromicina foi coadministrada por via intravenosa junto com β-lactâmicos em pacientes com pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) por patógenos Gram-negativos multirresistentes ou pacientes com pneumonia Gram-negativa grave. infecções negativas como pielonefrite aguda, infecções intra-abdominais e bacteremia Gram-negativa primária. O número total de pacientes incluídos em ambos os estudos foi de 800 e os patógenos isolados não pertenciam ao espectro antimicrobiano dos macrolídeos. A adição de claritromicina forneceu benefício de sobrevida global após 90 dias em pacientes com PAV (57% de sobrevida versus 40% de comparadores tratados com placebo). A mortalidade por choque séptico após 28 dias também diminuiu consideravelmente em pacientes com infecções graves por Gram-negativos (53,1% versus 73,1% dos comparadores).

Embora esses achados apontem para um modo de ação anti-inflamatório da claritromicina, eles não implicam necessariamente que um benefício de sobrevida semelhante a infecções por Gram-negativos se aplicará na PAC. Existe apenas um RCT para testar o efeito anti-inflamatório da claritromicina em pacientes com PAC. Este RCT foi projetado para não inferioridade e pacientes randomizados foram alocados em tratamento único com β-lactâmico ou a combinação com claritromicina oral. O endpoint primário foi a instabilidade clínica após sete dias. Ao contrário do que os investigadores esperavam, isto foi demonstrado em 41,2% dos doentes não tratados com macrólidos e em 33,6% dos doentes tratados com macrólidos (p: 0,070). Pode-se argumentar que, se o estudo tivesse poder de superioridade, o desfecho primário do estudo teria mostrado benefício com a adição de claritromicina.

Em publicação recente proveniente da rede de pesquisa do Hellenic Sepsis Study Group (HSSG), 130 pacientes com PAC foram tratados com uma combinação de β-lactâmico e claritromicina. Eles foram comparados com outros 130 pacientes tratados com uma combinação de β-lactâmicos e azitromicina, com 130 pacientes tratados com monoterapia respiratória com fluoroquinolona e com 130 tratados com monoterapia com β-lactâmicos. O estudo tem um desenho de correspondência de casos e a seleção de casos dos três grupos comparadores foi baseada no grupo de pacientes tratados com claritromicina. Os critérios de seleção correspondentes foram a gravidade avaliada pelo escore de gravidade de SOFA (avaliação sequencial de falência de órgãos), APACHE II (fisiologia aguda e avaliação de saúde crônica), PSI e CCI (índice de comorbidade de Charlson) e tipo de β-lactâmico. A mortalidade em 28 dias dos quatro grupos foi de 20,8%, 33,8%, 32,3% e 36,2% respectivamente, mostrando um profundo benefício de sobrevida com a ingestão de claritromicina.

Com base na análise acima, parece provável que esteja faltando um RCT que comprove a atenuação da alta carga inflamatória do hospedeiro com PAC após a adição de claritromicina no regime de tratamento. A necessidade deste RCT é destacada nas diretrizes recentes da ATS. Esse tipo de ECR deve levar em consideração o escore SOFA dos pacientes, a presença da síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), a existência de elevação da procalcitonina (PCT) no soro e o desfecho dos pacientes infectados por S. pneumoniae. Atualmente, o escore SOFA é proposto como condição sine qua non para a gravidade. PCT acima de 0,25 ng/ml é amplamente aceito como um índice de inflamação sistêmica em caso de PAC a tal ponto que uma queda de mais de 80% ou para níveis inferiores a 0,25 ng/ml pode ser usado como um índice de suspensão da terapia. Em tal RCT, a rápida resolução da alta carga inflamatória do hospedeiro deve ser destacada na obtenção da resposta precoce ao tratamento da PAC após 72 horas, recentemente apontada pela Food and Drug Administration e pela European Medicines Agency como o objetivo primário do endpoint do CAP.

Este é um RCT que visa provar que a adição de claritromicina oral a um β-lactâmico atenua rapidamente a alta carga inflamatória do hospedeiro na PAC.