低分化型/未分化甲状腺がんに対するペムブロリズマブとレンバチニブ/化学療法

包含基準:

1. -18歳以上の男性または女性の被験者。
2. -研究倫理委員会によって承認されたインフォームドコンセントフォームに署名することにより、研究に参加する意欲。
3. ECOG ステータス 0 または 1 または 2。
4. -研究者によって定義された、RECIST 1.1に従って測定可能な疾患。

5. -組織学的に確認された疾患（病理学者の報告による）を有する患者は、次の基準のいずれかを満たす（2010年のWHO分類による）：

   第一選択での、または化学療法または治験薬への切り替え後の低分化ヨウ素抵抗性甲状腺腫瘍、または第一選択での、または化学療法または治験薬への切り替え後の未分化甲状腺がん。 原発腫瘍は切除される場合とされない場合がありますが、気道圧迫や出血のリスクは除外する必要があります。

6. 以下の基準の 1 つ以上によって定義される放射性ヨウ素抵抗性疾患 (RAI):

   • -RAIの取り込みを示さない1つ以上の測定可能な病変。
   • RECIST 1.1で進行している1つ以上の測定可能な病変 =
   • RAI> = 600 mCiの累積線量後に、1つまたは複数の測​​定可能な病変が存在する
   • -陽電子放出断層撮影法（PET）/ CTが実行される場合、F-18フルデオキシグルコース（FDG）-avid（> 5標準化吸光度値[SUV]）である1つ以上の測定可能な病変;これらの病変は RAI 活性である可能性もあります
7. -手術不能な局所進行性疾患または転移のある患者。 手術や放射線治療を希望されない方も対象です。 FDA承認薬、ダブラフェニブ/トラメチニブを服用できないBRAFV600E変異を有する患者、または治療による進行が確立されている患者は、文書化されている場合、研究治療の対象となります。
8. 翻訳研究のために、血液や腫瘍などのサンプルを収集する能力。
9. 体重30kg以上。
10. 有害事象（AE）が臨床的に重大であるか、および/または維持療法で安定していない限り、以前の治療に関連する毒性からグレード1以下まで回復。
11. 錠剤を飲み込む能力、または胃瘻を持つ能力。

12. 以下で定義される正常な臓器および骨髄機能 (得られた =

    • ヘモグロビン≧9.0g/dL。
    • 絶対好中球数 (ANC) > 1500/mm。
    • 血小板数が 1mm あたり 100,000 以上。
    • -肝転移がない場合、血清ビリルビンは正常上限（ULN）の1.5倍以下であり、その場合はULNの2倍以下である必要があります。 これは、確認されたギルバート症候群 (持続性または再発性高ビリルビン血症、溶血または肝臓の病理がない場合は主に非抱合型) の患者には適用されません。ただし、医師に相談した後にのみ入院できます。
    • アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST) (SGOT) / アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (SGPT) ≤ 2.5x 機関の正常上限値。ただし、肝転移が存在しない場合は、ULN の 3 倍以下である必要があります。
    • -Cockcroft-Gault式（Cockcroft and Gault、1976）を使用した測定クレアチニンクリアランス（CL）> 40 ml /分または推定クレアチニンクリアランス> 40 ml /分、またはクレアチニンクリアランスを決定するための24時間尿収集。
    • アルブミン> = 2.5 mg/dL (受け取った =
    • 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) =
    • 活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) =
13. 血圧（BP）として定義される、降圧薬の有無にかかわらず、適切に管理された血圧

14. 妊娠可能な年齢の女性被験者（外科的に無菌ではない、または閉経後の女性では少なくとも2歳以上）は、スクリーニングで妊娠検査が陰性であり、医学的に認められた二重バリア避妊法（例： 殺精子コンドーム + IUD または子宮頸部キャップ)。 さらに、研究期間中および研究参加終了後 4 か月間、この二重障壁法の使用を継続することに同意する必要があります。 女性は、別の医学的原因がなく 12 か月以内に無月経になった場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢要件が適用されます。

    1. 50 歳未満の女性は、外因性ホルモンによる治療を中止してから 12 か月以上無月経があり、閉経後の黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンのレベルがある場合、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた場合、閉経後と見なされます。
    2. 50 歳以上の女性は、1 年以上前の最後の月経ですべての外因性ホルモン剤を中止した後、12 か月以上無月経があり、最後の月経で 1 年以上の化学療法によって引き起こされた閉経を経験した場合、閉経後と見なされます。 -前に、または外科的滅菌（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
15. 男性は、女性パートナーとの性交を控えることに同意するか、または女性パートナーが子宮内避妊法などの何らかの形の避妊法を使用しているという事実に加えて、二重障壁避妊法 (例えば、殺精子コンドーム) を使用することに同意する必要があります。デバイス（IUD）または子宮頸部キャップ）、研究時および研究への参加終了後4か月間。
16. 治療を受けることを含む研究全体を通してプロトコルを遵守する患者の意欲と能力、およびフォローアップを含む予定された訪問と検査への利用可能性。

除外基準:

1. 確認された BRAF 変異の存在。
2. -観察（非介入）臨床試験ではない場合、または介入試験のフォローアップ期間中の別の臨床試験への同時参加
3. 免疫チェックポイント阻害剤療法（抗CTLA4、-PD-1または-PD-L1など）による前治療。
4. -任意のタイプの低分子量キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）を2週間または5半減期のいずれか長い方で服用する。
5. -治療を開始する前の2週間以内に、あらゆる種類の抗腫瘍抗体（検査抗体を含む）または全身化学療法を受ける。
6. 10 mg /日を超えてはならない生理学的用量の鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイドを除いて、治験薬の初回投与前2週間以内の免疫抑制剤の現在または以前の使用 プレドニゾンまたは同等のコルチコステロイド。
7. -過去2年以内の活動性または以前に記録された自己免疫疾患。 注: 全身治療を必要としない白斑、バセドウ病または乾癬の患者 (過去 2 年以内) は除外されません。
8. -活動性または以前に記録された炎症性腸疾患（例：クローン病および潰瘍性大腸炎）。
9. -同種臓器移植の歴史。
10. -免疫不全と診断された、または全身性ステロイド療法または他の形態の免疫抑制療法を受けている被験者 研究治療の最初の投与前の28日。
11. -2週間以内に骨転移に対する放射線療法を受けた、または登録前4週間以内に他の放射線療法を受けた。 完全に解決されていない以前の放射線療法からの臨床的に重大な進行中の合併症を有する被験者は、研究に適格ではありません（例えば、放射線食道炎または他の内部炎症）。
12. 放射線療法および/または手術（放射線手術を含む）による適切な治療を受けていない脳または頭蓋骨の硬膜外疾患における転移の存在。 適格な患者は、神経学的に無症候性であり、治験治療中にコルチコステロイド薬を受けてはなりません。

13. -経口抗凝固剤（ワルファリン、直接トロンビンおよび第Xa因子阻害剤など）または血小板阻害剤（クロピドグレルなど）による併用療法。ただし、次の承認された抗凝固剤は除きます。

    • 心臓保護のための低用量アスピリン (現在の地域のガイドラインに準拠) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)。
    • -既知の脳転移がなく、登録前に少なくとも6週間LMWHの投与を受け、抗凝固レジメンまたは腫瘍による臨床的に重大な出血性合併症がなかった被験者における治療用量のLMWHによる抗凝固療法。

14. 被験者は、以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない深刻な基礎疾患または最近の病気を持っています:

    A) 心血管疾患:

    • うっ血性心不全、ニューヨーク心臓協会によって定義されたグレード 3 または 4、不安定狭心症、重度の心不整脈。
    • 150 mm Hg を超える持続的な血圧として定義される、制御されていない高血圧。 収縮期または拡張期 > 100 mmHg
    • -一過性脳虚血発作（TIA）、心筋梗塞、その他の虚血性イベント、または深部静脈血栓症（DVT）や肺塞栓症などの血栓塞栓性イベントを含む脳卒中） 含める前の6か月以内。 後にDVTと診断された被験者は、安定していて無症候性であり、研究治療の少なくとも6週間前にLMWHを受けていれば適格です。

    B) 穿孔または瘻孔形成のリスクが高いものを含む、胃腸障害 (例えば、吸収不良症候群または胃出口の閉塞):

    • 活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎または膵臓または胆管の急性閉塞、または胃出口の閉塞。
    • -腹腔瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍が含まれる前の6か月以内。 注: 治療を開始する前に、腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを確認する必要があります。

    C) 臨床的に重大な嘔吐または喀血 > 茶さじ 0.5 杯 (> 2.5 ml) の赤血球または治療前 3 か月以内の病歴におけるその他の重大な出血。

    D) 間質性肺病変または気管支内疾患の既知の徴候。 F) 主な肺血管に浸潤する病変。

    F) 次のようなその他の臨床的に重要な障害:

    • 全身治療を必要とする活動性の感染症、ヒト免疫不全ウイルスによる感染症または後天性免疫不全症候群に関連する疾患、または B 型または C 型肝炎による慢性感染症。
    • 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折。
    • -中等度または重度の肝不全（Child-Pugh BまたはC）。
    • 血液透析または腹膜透析の必要性。
    • コントロールされていない真性糖尿病。
    • -固形臓器移植の歴史。
15. -8週間以内の大手術（胃腸手術および脳転移の除去または生検など） 含める前。 大手術による完全な創傷治癒は、治験治療の 4 週間前に行う必要があり、軽度の手術 (単純な切除、抜歯など) の後は、治験治療の少なくとも 10 日前に行う必要があります。 -以前の手術からの臨床的に重大な進行中の合併症のある患者は適格ではありません。

16. -研究治療前の28日間のフリデリシア式（QTcf）> 500ミリ秒によって計算された調整済みQT間隔。

    注: 単一の ECG で絶対値が 500 ミリ秒を超える QTCf が表示される場合、最初の ECG から 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、これら 3 つの連続した結果の平均を使用して適格性を評価します。研究参加のため。

17. -妊娠中（試験開始の7日前までに検査を行う必要があります）または授乳中の母親。
18. 生ワクチンを接種した =
19. 錠剤を飲み込めない、胃瘻がない。
20. -治験剤形の成分に対する以前に特定されたアレルギーまたは過敏症。
21. -研究治療前の3年以内の他の悪性新生物の診断、表在性皮膚がんまたは全身療法によって治癒および未治療と見なされる限局性低悪性度腫瘍を除く。
22. コホート 1 (ペムブロリズマブ + レンバチニブ) の追加除外基準: 主要な大血管への腫瘍の浸潤 (発芽) の存在、または動脈または静脈における臨床的に重要な血栓の存在。