- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT04731740
Pembrolizumab y lenvatinib/quimioterapia para el cáncer de tiroides pobremente diferenciado/anaplásico
Pembrolizumab en combinación con la terapia estándar de primera línea (Lenvatinib/quimioterapia) para el cáncer de tiroides localmente avanzado o metastásico pobremente diferenciado o anaplásico
El objetivo del estudio es evaluar la eficacia de la combinación de lenvatinib con pembrolizumab y establecer un régimen de tratamiento sistémico seguro y eficaz para pacientes con cáncer de tiroides anaplásico metastásico (ATC)/cáncer de tiroides pobremente diferenciado (PDTC).
Lenvatinib es un fármaco antiangiogénico y antiproliferativo utilizado en el cáncer diferenciado de tiroides. Bloquea genes proliferativos como RET y PDGFR y además inhibe las principales vías de proliferación como la señalización del receptor VEGF y FGFR1-4.
Pembrolizumab es un inhibidor del punto de control inmunitario que se dirige a la PD-1 ubicada en los linfocitos. La respuesta al tratamiento con pembrolizumab se asocia, entre otras cosas, con una mayor expresión de PD-L1, así como con la frecuencia de mutaciones somáticas en los respectivos tumores. Los pacientes con ATC/PDTC muestran alta expresión de PD-L1.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Variable principal
Relación de respuesta objetiva (ORR) [Marco de tiempo: antes de la finalización del estudio, promedio de 3 años]
- Evaluar la eficacia de una combinación de un inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) con un inhibidor de multicinasa (lenvatinib) utilizando una tasa de respuesta objetiva (ORR) en cáncer de tiroides pobremente diferenciado o anaplásico a las 12 semanas y 24 semanas después de iniciar el tratamiento.
- Evaluar la eficacia de la elección del investigador de quimioterapia más inhibidor de PD-1 (pembrolizumab) utilizando una tasa de respuesta objetiva (ORR) en cáncer de tiroides pobremente diferenciado o anaplásico a las 12 semanas y 24 semanas después del inicio del tratamiento. Incluye pacientes con respuesta parcial (PR) y completa (RC) confirmada como la mejor respuesta según RECIST v 1.1.
- Supervivencia global a los 6 meses en la cohorte de pembrolizumab y lenvatinib [Marco de tiempo: 6 meses]
Criterios de valoración secundarios
- Perfil de seguridad (número/gravedad de eventos adversos graves, SAE) [Línea de tiempo: los SAE se informarán en el ensayo clínico dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio]
- Duración de la respuesta (DoR) [Marco de tiempo: desde la fecha de la primera respuesta clínica documentada (PR, CR) hasta la fecha de la primera progresión documentada, la fecha de muerte por cualquier causa o falla del paciente, lo que ocurra primero, se estima en 36 meses]
- Supervivencia libre de progresión (PFS) [Período de tiempo: desde la fecha de inscripción hasta la fecha de la primera progresión documentada, fecha de muerte por cualquier causa o falla del paciente, lo que ocurra primero, hasta 36 meses]
- Supervivencia general (SG) [Período de tiempo: desde la fecha de inscripción hasta la fecha de muerte por cualquier causa o falla del paciente, lo que ocurra primero, estimado hasta 36 meses]
Diseño del estudio Estudio prospectivo de intervención de dos cohortes no comparativo de un solo centro.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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-
-
Saint Petersburg, Federación Rusa
- Saint-Petersburg State University (SPSU) N.I.Pirogov Clinic of High Medical Technologies
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Sujetos masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad.
- Voluntad de participar en la investigación mediante la firma de un consentimiento informado aprobado por el comité de ética de la investigación.
- Estado ECOG 0 o 1 o 2.
- Enfermedad medible según RECIST 1.1, según la define el investigador.
Pacientes con enfermedad confirmada histológicamente (según informe del patólogo) que cumpla alguno de los siguientes criterios (según la clasificación de la OMS de 2010):
Tumores de tiroides refractarios al yodo poco diferenciados en primera línea o después de cambiar a quimioterapia o medicamentos en investigación o cáncer de tiroides anaplásico en primera línea o después de cambiar a quimioterapia o medicamentos en investigación. El tumor primario puede extirparse o no, pero debe descartarse el riesgo de compresión aerodigestiva o hemorragia.
Enfermedad resistente al yodo radiactivo (RAI), que se define por uno o más de los siguientes criterios:
- Una o más lesiones medibles que no muestran captación de RAI.
- Una o más lesiones medibles que progresan en RECIST 1.1 =
- Una o más lesiones medibles están presentes después de una dosis acumulativa de RAI> = 600 mCi
- Una o más lesiones medibles que son ávidas de fludesoxiglucosa (FDG) F-18 (> 5 valor de absorbancia estandarizado [SUV]) si se realiza una tomografía por emisión de positrones (PET) / CT; estas lesiones también pueden ser RAI-activas
- Pacientes con enfermedad localmente avanzada inoperable o metástasis. Los pacientes que no desean someterse a cirugía o radiación también son elegibles. Los pacientes con la mutación BRAFV600E que no pueden tomar los medicamentos aprobados por la FDA, dabrafenib/trametinib o progresión establecida con la terapia son elegibles para el tratamiento del estudio si está documentado.
- Capacidad para recolectar muestras, incluidas sangre y tumores, para estudios traslacionales.
- Peso superior a 30 kg.
- Recuperación de la toxicidad asociada con cualquier tratamiento previo a grado ≤ 1, a menos que los eventos adversos (EA) sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de mantenimiento.
- Habilidad para tragar pastillas o tener una gastrostomía.
Función normal de órganos y médula ósea como se define a continuación (obtenida =
- Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 por mm.
- Recuento de plaquetas ≥ 100.000 por mm.
- Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 2X LSN. Esto no se aplica a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente, que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática); sin embargo, solo serán admitidos después de consultar a su médico.
- Aspartato transaminasa (AST) (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal institucional, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 3 veces el LSN.
- Aclaramiento de creatinina medido (CL) > 40 ml/min o Aclaramiento de creatinina estimado > 40 ml/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault, 1976) o recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina.
- Albúmina > = 2,5 mg/dL (recibida =
- Razón internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) =
- Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) =
- Presión arterial adecuadamente controlada con o sin fármacos antihipertensivos, definida como presión arterial (PA)
Las mujeres en edad fértil (no esterilizadas quirúrgicamente o con al menos 2 años de edad en mujeres posmenopáusicas) deben presentar una prueba de embarazo negativa en la selección y utilizar un método anticonceptivo de doble barrera médicamente aceptado (p. preservativo espermicida + DIU o capuchón cervical). Además, deben aceptar continuar usando este método de doble barrera durante la duración del estudio y durante los 4 meses posteriores al final de la participación en el estudio. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea dentro de los 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos de edad:
- Las mujeres menores de 50 años se consideran posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de suspender el tratamiento con hormonas exógenas, y si tienen niveles posmenopáusicos de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo o han sido sometidas a esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral).
- Las mujeres mayores de 50 años se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de suspender todos los medicamentos hormonales exógenos con el último período menstrual hace> 1 año, tuvieron una menopausia causada por quimioterapia con el último período menstrual> 1 año hace, o se sometió a cirugía de esterilización (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
- Los hombres deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales con una pareja femenina o aceptar usar un método anticonceptivo de doble barrera (por ejemplo, un condón espermicida, además del hecho de que su pareja femenina esté usando alguna forma de anticoncepción, como un anticonceptivo intrauterino). (DIU) o capuchones cervicales), en el momento del estudio y durante 4 meses después de finalizar la participación en el estudio.
- Disposición y capacidad del paciente para cumplir con el protocolo durante todo el estudio, incluido el tratamiento, y disponibilidad para visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
Criterio de exclusión:
- La presencia de una mutación BRAF confirmada.
- Participación concurrente en otro ensayo clínico si no es un ensayo clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un ensayo intervencionista
- Pretratamiento con cualquier terapia inhibidora del punto de control inmunitario (p. ej., anti-CTLA4, -PD-1 o -PD-L1).
- Tomar cualquier tipo de inhibidor de cinasa de bajo peso molecular (incluido el inhibidor de cinasa en investigación) durante 2 semanas o 5 vidas medias del agente, lo que sea mayor.
- Recibir cualquier tipo de anticuerpos antitumorales (incluidos los anticuerpos de prueba) o quimioterapia sistémica dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
- Uso actual o previo de inmunosupresores dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de los fármacos del estudio, con excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
- Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años. Nota: No se excluyen pacientes con vitíligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
- Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).
- Historia del trasplante alogénico de órganos.
- Sujetos diagnosticados con inmunodeficiencia o que reciben terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
- Recibió radioterapia para metástasis óseas dentro de las 2 semanas o cualquier otra radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente significativas de la radioterapia anterior que no se hayan resuelto por completo no son elegibles para el estudio (p. ej., esofagitis por radiación u otra inflamación interna).
- Presencia de metástasis en el cerebro o enfermedad epidural del cráneo sin tratamiento adecuado con radioterapia y/o cirugía (incluyendo radiocirugía). Los pacientes elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y no recibir corticosteroides durante el tratamiento en investigación.
Terapia concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa) o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel), con la excepción de los siguientes anticoagulantes aprobados:
- Aspirina en dosis bajas para cardioprotección (de acuerdo con las guías locales vigentes) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.
- Terapia anticoagulante con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin metástasis cerebrales conocidas que recibieron una dosis de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la inscripción y que no tuvieron complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.
El sujeto tiene una afección médica subyacente grave no controlada o una enfermedad reciente, incluidas, entre otras, las siguientes afecciones:
A) Enfermedades cardiovasculares:
- Insuficiencia cardíaca congestiva, grado 3 o 4 según la definición de la New York Heart Association, angina inestable y arritmias cardíacas graves.
- Hipertensión no controlada, definida como presión arterial sostenida > 150 mm Hg. Sistólica o diastólica > 100 mmHg
- Accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), infarto de miocardio, otros eventos isquémicos o eventos tromboembólicos, como trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar) dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión. Los sujetos con un diagnóstico posterior de TVP son elegibles si están estables, asintomáticos y han recibido HBPM durante al menos 6 semanas antes del tratamiento del estudio.
B) Trastornos gastrointestinales (por ejemplo, síndrome de malabsorción u obstrucción de la salida gástrica), incluidos los asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas:
- Enfermedad ulcerosa péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, diverticulitis, colecistitis, colangitis o apendicitis sintomática, pancreatitis aguda u obstrucción aguda del páncreas o de las vías biliares, u obstrucción de la salida gástrica.
- Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inclusión. Nota: Debe confirmarse la cicatrización completa del absceso intraabdominal antes de iniciar el tratamiento.
C) Vómitos clínicamente significativos o hemoptisis > 0,5 cucharaditas (> 2,5 ml) de sangre roja u otro sangrado significativo en el historial dentro de los 3 meses anteriores al tratamiento.
D) Lesiones pulmonares intersticiales o manifestaciones conocidas de enfermedad endobronquial. F) Lesiones que invaden los principales vasos sanguíneos pulmonares.
F) Otros trastornos clínicamente significativos como:
- Una infección activa que requiera tratamiento sistémico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedad asociada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o infección crónica por hepatitis B o C.
- Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza.
- Insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C).
- La necesidad de hemodiálisis o diálisis peritoneal.
- Diabetes mellitus no controlada.
- Historia del trasplante de órgano sólido.
- Cirugía mayor (como cirugía gastrointestinal y extirpación o biopsia de metástasis cerebrales) dentro de las 8 semanas anteriores a la inclusión. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe ocurrir 4 semanas antes del tratamiento del estudio y después de una cirugía menor (p. ej., escisión simple, extracción dental) al menos 10 días antes del tratamiento del estudio. Los pacientes con complicaciones en curso clínicamente significativas de una cirugía previa no son elegibles.
Intervalo QT ajustado calculado por la fórmula de Fridericia (QTcf)> 500 ms durante 28 días antes del tratamiento del estudio.
Nota: Si un solo ECG muestra un QTCf con un valor absoluto > 500 ms, se deben realizar dos ECG adicionales en intervalos de aproximadamente 3 minutos dentro de los 30 minutos del ECG inicial, y el promedio de estos tres resultados consecutivos se utilizará para evaluar la elegibilidad. para la participación en el estudio.
- Embarazadas (la prueba debe realizarse a más tardar 7 días antes del inicio del estudio) o madres lactantes.
- Recibió alguna vacuna viva =
- Incapacidad para tragar pastillas y falta de gastrostomía.
- Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formas de dosificación en investigación.
- Diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 3 años previos al tratamiento del estudio, con la excepción de cáncer de piel superficial o tumores de bajo grado localizados que se consideran curados y no tratados con terapia sistémica.
- CRITERIO DE EXCLUSIÓN ADICIONAL PARA LA COHORTE 1 (pembrolizumab + lenvatinib): la presencia de invasión (germinación) del tumor en los grandes vasos principales o la presencia de coágulos de sangre clínicamente significativos en las arterias o venas.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Experimental: Pembrolizumab + Lenvatinib
Tratamiento experimental: Lenvatinib p.o. una vez al día, pembrolizumab 200 mg i.v. cada 21 días iniciado 21 días después del inicio de Lenvatinib Duración del tratamiento por paciente: hasta el final del mes 36 después del registro del último paciente o progresión de la enfermedad o toxicidad (lo que ocurra primero) |
IV
Otros nombres:
Correos
Otros nombres:
|
Experimental: Pembrolizumab + Quimioterapia
Tratamiento experimental: Elección de los investigadores de la quimioterapia, pembrolizumab 200 mg i.v. cada 21 días iniciado 21 días después del inicio de la quimioterapia Duración del tratamiento por paciente: hasta el final del mes 36 después del registro del último paciente o progresión de la enfermedad o toxicidad (lo que ocurra primero) |
IV
Otros nombres:
Elección de los investigadores
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: antes de la finalización del estudio, promedio de 3 años
|
La ORR se calculará como el número de pacientes con una respuesta observada dividido por el número de pacientes incluidos en el estudio.
Se calculará un intervalo de confianza bilateral al 80% (de acuerdo con el α especificado) y al 95% (para comparación con la literatura).
|
antes de la finalización del estudio, promedio de 3 años
|
Supervivencia global a los 6 meses en la cohorte Lenvatinib+Pembrolizumab
Periodo de tiempo: 6 meses
|
La supervivencia global se define como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la muerte por cualquier causa que se evaluará mediante el método de Kaplan-Meier.
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6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Perfil de Seguridad (Número/Gravedad de Eventos Adversos Serios, SAEs)
Periodo de tiempo: Los SAE se informarán en el ensayo clínico dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio.
|
Número de eventos adversos graves clasificados por gravedad según la evaluación de CTCAE v4.0
|
Los SAE se informarán en el ensayo clínico dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio.
|
Duración de la respuesta (DoR)
Periodo de tiempo: desde la fecha de la primera respuesta clínica documentada (PR, RC) hasta la fecha de la primera progresión documentada, la fecha de muerte por cualquier causa o falla del paciente, lo que ocurra primero, se estima en 36 meses
|
Tiempo desde la fecha de la primera RC o PR documentada hasta la primera progresión documentada o muerte por cáncer.
La DoR se determinará en función de la puntuación del tumor (criterios RECIST versión 1.1).
|
desde la fecha de la primera respuesta clínica documentada (PR, RC) hasta la fecha de la primera progresión documentada, la fecha de muerte por cualquier causa o falla del paciente, lo que ocurra primero, se estima en 36 meses
|
Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: desde la fecha de inscripción hasta la fecha de la primera progresión documentada, fecha de muerte por cualquier causa o fracaso del paciente, lo que ocurra primero, hasta 36 meses
|
La mediana de supervivencia libre de progresión (mPFS) se define como el tiempo desde la fecha de inclusión hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
La SLP se determinará en función de la puntuación del tumor (criterios RECIST versión 1.1).
|
desde la fecha de inscripción hasta la fecha de la primera progresión documentada, fecha de muerte por cualquier causa o fracaso del paciente, lo que ocurra primero, hasta 36 meses
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: desde la fecha de inscripción hasta la fecha de muerte por cualquier causa o falla del paciente, lo que ocurra primero, estimado hasta 36 meses
|
La supervivencia global media (mOS) se calcula como el tiempo desde la fecha de inclusión hasta la fecha de muerte por cualquier motivo.
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desde la fecha de inscripción hasta la fecha de muerte por cualquier causa o falla del paciente, lo que ocurra primero, estimado hasta 36 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Yuliya Mikheeva, M.D., Ph.D., Saint-Petersburg State University (SPSU) N.I.Pirogov Clinic of High Medical Technologies
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
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- Carcinoma De Tiroides Anaplásico
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Inhibidores de puntos de control inmunitarios
- Pembrolizumab
- Lenvatinib
Otros números de identificación del estudio
- 73
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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