Pembrolitsumabi ja lenvatinibi/kemoterapia huonosti erilaistuneelle/anaplastiselle kilpirauhassyövälle

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naishenkilöt ≥ 18-vuotiaat.
2. Halukkuus osallistua tutkimukseen allekirjoittamalla tutkimuseettisen toimikunnan hyväksymä tietoinen suostumuslomake.
3. ECOG-tila 0 tai 1 tai 2.
4. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan tutkijan määrittelemällä tavalla.

5. Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu sairaus (patologin lausunnon mukaan), joka täyttää yhden seuraavista kriteereistä (2010 WHO:n luokituksen mukaan):

   Huonosti erilaistuneet jodiresistentit kilpirauhaskasvaimet ensilinjassa tai kemoterapiaan tai tutkimuslääkkeisiin siirtymisen jälkeen tai anaplastinen kilpirauhassyöpä ensilinjassa tai kemoterapiaan tai tutkimuslääkkeisiin siirtymisen jälkeen. Primaarinen kasvain voidaan poistaa tai olla poistamatta, mutta aerodigestiivisen puristuksen tai verenvuodon riski tulee sulkea pois.

6. Radioaktiivinen jodiresistentti sairaus (RAI), joka määritellään yhdellä tai useammalla seuraavista kriteereistä:

   • Yksi tai useampi mitattavissa oleva vaurio, joka ei osoita RAI:n ottoa.
   • Yksi tai useampi mitattavissa oleva leesio etenee RECIST 1.1:ssä =
   • Yksi tai useampi mitattavissa oleva leesio esiintyy kumulatiivisen annoksen RAI > = 600 mCi jälkeen
   • Yksi tai useampi mitattavissa oleva leesio, joka on F-18-fludeoksiglukoosi (FDG) -avid (> 5 standardoitu absorbanssiarvo [SUV]), jos positroniemissiotomografia (PET) / CT suoritetaan; nämä leesiot voivat myös olla RAI-aktiivisia
7. Potilaat, joilla on leikkauskelvoton paikallisesti edennyt sairaus tai etäpesäkkeitä. Myös potilaat, jotka eivät halua leikkaukseen tai sädehoitoon, ovat tukikelpoisia. Potilaat, joilla on BRAFV600E-mutaatio ja jotka eivät voi ottaa FDA:n hyväksymiä lääkkeitä, dabrafenibia/trametinibia tai joilla on todettu eteneminen hoidon aikana, ovat oikeutettuja tutkimushoitoon, jos se on dokumentoitu.
8. Kyky kerätä näytteitä, mukaan lukien verta ja kasvaimia, translaatiotutkimuksia varten.
9. Paino yli 30 kg.
10. Toipuminen aikaisempaan hoitoon liittyvästä toksisuudesta asteeseen ≤ 1, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkittäviä ja/tai pysyviä ylläpitohoidolla.
11. Kyky niellä pillereitä tai saada gastrostomia.

12. Normaali elinten ja luuytimen toiminta, kuten alla on määritelty (saatu =

    • Hemoglobiini ≥ 9,0 g / dl.
    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/mm.
    • Verihiutalemäärä ≥ 100 000 per mm.
    • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), jos maksametastaaseja ei ole, jolloin sen pitäisi olla ≤ 2X ULN. Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääasiassa konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa); ne otetaan kuitenkin vasta lääkärin kuulemisen jälkeen.
    • Aspartaattitransaminaasi (AST) (SGOT) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen pitäisi olla ≤ 3 x ULN.
    • Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) > 40 ml/min tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa (Cockcroft ja Gault, 1976) tai 24 tunnin virtsankeruuta kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi.
    • Albumiini> = 2,5 mg / dl (saanut =
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) =
    • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) =
13. Riittävästi hallittu verenpaine verenpainelääkkeiden kanssa tai ilman, määritellään verenpaineeksi (BP)

14. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (ei kirurgisesti steriilien tai vähintään 2-vuotiaiden postmenopausaalisilla naisilla) on esitettävä negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja käytettävä lääketieteellisesti hyväksyttyä kaksoisesteen ehkäisymenetelmää (esim. siittiöitä tappava kondomi + IUD tai kohdunkaulan korkit). Lisäksi heidän on suostuttava jatkamaan tämän kaksoisesteen menetelmän käyttöä tutkimuksen ajan ja 4 kuukautta tutkimukseen osallistumisen päättymisen jälkeen. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukauden sisällä ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikävaatimukset ovat voimassa:

    1. Alle 50-vuotiaiden naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, jos heillä on ollut kuukautisia vähintään 12 kuukauden ajan eksogeenisten hormonien hoidon lopettamisen jälkeen ja jos heillä on postmenpausaaliset luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot tai heillä on tehty kirurginen sterilointi (kaksipuolinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
    2. Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea vähintään 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonaalisten lääkkeiden lopettamisen jälkeen, kun viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten, kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeisten kuukautisten aikana > 1 vuosi sitten, tai jolle on tehty leikkaussterilisaatio (kahdenvälinen munanpoisto, kahdenvälinen salpingektomia tai kohdunpoisto).
15. Miesten on suostuttava pidättäytymään yhdynnästä naispuolisen kumppanin kanssa tai suostuttava käyttämään kaksoisestettä ehkäisymenetelmää (esimerkiksi siittiöitä tappavaa kondomia sen lisäksi, että heidän naiskumppaninsa käyttää jotakin ehkäisyä, kuten kohdunsisäistä ehkäisyä). laite (IUD) tai kohdunkaulan korkit) tutkimuksen aikana ja 4 kuukauden ajan tutkimukseen osallistumisen päättymisen jälkeen.
16. Potilaan halukkuus ja kyky noudattaa protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon aikana, ja saatavuus määräaikaiskäynneille ja tutkimuksille, mukaan lukien seuranta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Vahvistetun BRAF-mutaation läsnäolo.
2. Samanaikainen osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, jos se ei ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakson aikana
3. Esikäsittely millä tahansa immuunitarkistuspisteen estäjähoidolla (esim. anti-CTLA4, -PD-1 tai -PD-L1).
4. Minkä tahansa tyyppisten pienimolekyylisten kinaasi-inhibiittoreiden (mukaan lukien tutkittava kinaasi-inhibiittori) ottaminen 2 viikon tai 5 aineen puoliintumisajan ajan sen mukaan, kumpi on suurempi.
5. Minkä tahansa tyyppisten kasvainvasta-aineiden (mukaan lukien testivasta-aineiden) tai systeemisen kemoterapian saaminen 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.
6. Immunosuppressanttien nykyinen tai aikaisempi käyttö 2 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeiden annosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisilla annoksilla, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia.
7. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana. Huomautus: Potilaita, joilla on vitiligo, Gravesin tauti tai psoriaasi, jotka eivät tarvitse systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana), ei suljeta pois.
8. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus).
9. Allogeenisen elinsiirron historia.
10. Koehenkilöt, joilla on diagnosoitu immuunipuutos tai jotka saavat systeemistä steroidihoitoa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
11. Saatu sädehoitoa luumetastaaseihin 2 viikon sisällä tai mitä tahansa muuta sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. Koehenkilöt, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, jotka eivät ole täysin parantuneet, eivät ole kelvollisia tutkimukseen (esim. säteilyesofagiitti tai muu sisäinen tulehdus).
12. Metastaasien esiintyminen aivoissa tai kallon epiduraalinen sairaus ilman riittävää hoitoa sädehoidolla ja/tai leikkauksella (mukaan lukien radiokirurgia). Soveltuvien potilaiden tulee olla neurologisesti oireettomia, eivätkä he saa saada kortikosteroidilääkkeitä tutkimushoidon aikana.

13. Samanaikainen hoito oraalisilla antikoagulantteilla (esim. varfariini, suorat trombiinin ja tekijä Xa:n estäjät) tai verihiutaleiden estäjillä (esim. klopidogreeli), lukuun ottamatta seuraavia hyväksyttyjä antikoagulantteja:

    • Pieniannoksinen aspiriini sydämen suojaamiseen (nykyisten paikallisten ohjeiden mukaisesti) ja pieniannoksiset pienen molekyylipainon hepariinit (LMWH).
    • Antikoagulanttihoito terapeuttisilla LMWH-annoksilla koehenkilöillä, joilla ei ole tunnettuja aivometastaaseja ja jotka saivat LMWH-annoksen vähintään 6 viikon ajan ennen osallistumista ja joilla ei ollut kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatiohoidosta tai kasvaimesta.

14. Tutkittavalla on hallitsematon vakava perussairaus tai äskettäinen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

    A) Sydän- ja verisuonisairaudet:

    • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, asteen 3 tai 4 New York Heart Associationin määrittelemä, epästabiili angina pectoris ja vakavat sydämen rytmihäiriöt.
    • Hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi > 150 mmHg. Systolinen tai diastolinen > 100 mmHg
    • Aivohalvaus, mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA), sydäninfarkti, muut iskeemiset tapahtumat tai tromboemboliset tapahtumat, kuten syvä laskimotukos (DVT) ja keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä. Koehenkilöt, joilla on myöhempi DVT-diagnoosi, ovat kelvollisia, jos he ovat vakaat, oireettomia ja ovat saaneet LMWH:ta vähintään 6 viikkoa ennen tutkimushoitoa.

    B) Ruoansulatuskanavan häiriöt (esim. imeytymishäiriö tai mahalaukun ulostulon tukkeutuminen), mukaan lukien sellaiset, joihin liittyy suuri perforaation tai fistelimuodostuksen riski:

    • Aktiivinen peptinen haavasairaus, tulehduksellinen suolistosairaus, haavainen paksusuolitulehdus, divertikuliitti, kolekystiitti, oireinen kolangiitti tai umpilisäkkeen tulehdus, akuutti haimatulehdus tai akuutti haiman tai sappitiehyiden tukos tai mahalaukun ulostulon tukos.
    • Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä. Huomautus: Vatsaabsessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen hoidon aloittamista.

    C) Kliinisesti merkittävä oksentelu tai hemoptysis > 0,5 tl (> 2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto 3 kuukauden aikana ennen hoitoa.

    D) Interstitiaaliset keuhkovauriot tai tunnetut endobronkiaalisen sairauden ilmenemismuodot. F) Leesiot, jotka tunkeutuvat tärkeimpiin keuhkojen verisuoniin.

    F) Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, kuten:

    • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, ihmisen immuunikatoviruksen aiheuttama infektio tai hankinnaiseen immuunikatooireyhtymään liittyvä sairaus tai krooninen hepatiitti B- tai C-infektio.
    • Vakava ei-paraantuva haava/haava/luunmurtuma.
    • Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C).
    • Hemodialyysin tai peritoneaalidialyysin tarve.
    • Hallitsematon diabetes mellitus.
    • Kiinteiden elinsiirtojen historia.
15. Suuri leikkaus (kuten maha-suolikanavan leikkaus ja aivometastaasien poisto tai biopsia) 8 viikon sisällä ennen sisällyttämistä. Suuren leikkauksen haavan täydellisen paranemisen tulisi tapahtua 4 viikkoa ennen tutkimushoitoa ja pienen leikkauksen (esim. yksinkertainen leikkaus, hampaan poisto) jälkeen vähintään 10 päivää ennen tutkimushoitoa. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole tukikelpoisia.

16. Friderician kaavalla laskettu säädetty QT-aika (QTcf) > 500 ms 28 päivän ajan ennen tutkimushoitoa.

    Huomautus: Jos yksittäinen EKG näyttää QTCf:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:tä noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä alkuperäisestä EKG:stä, ja näiden kolmen peräkkäisen tuloksen keskiarvoa käytetään kelpoisuuden arvioimiseen. opiskelua varten.

17. Raskaana oleville (testi on tehtävä viimeistään 7 päivää ennen tutkimuksen alkua) tai imettäville äideille.
18. Sai minkä tahansa elävän rokotteen =
19. Kyvyttömyys niellä pillereitä ja gastrostomia puuttuu.
20. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkittavien annosmuotojen aineosille.
21. Muiden pahanlaatuisten kasvainten diagnoosi 3 vuoden sisällä ennen tutkimushoitoa, lukuun ottamatta pinnallista ihosyöpää tai paikallisia heikkolaatuisia kasvaimia, jotka katsotaan parantuneiksi ja hoitamattomiksi systeemisellä hoidolla.
22. MUUT POIKKEAMINEN KOHORTILLE 1 (pembrolitsumabi + lenvatinibi): Kasvaimen tunkeutuminen (itäminen) suuriin suuriin verisuoniin tai kliinisesti merkittävien verihyytymien esiintyminen valtimoissa tai suonissa.