Pembrolizumab en lenvatinib/chemotherapie voor slecht gedifferentieerde/anaplastische schildklierkanker

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ≥ 18 jaar.
2. Bereidheid om deel te nemen aan het onderzoek door ondertekening van een geïnformeerd toestemmingsformulier dat is goedgekeurd door de onderzoeksethische commissie.
3. ECOG-status 0 of 1 of 2.
4. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1, zoals gedefinieerd door de onderzoeker.

5. Patiënten met een histologisch bevestigde ziekte (volgens het rapport van de patholoog) die voldoet aan een van de volgende criteria (volgens de WHO-classificatie van 2010):

   Slecht gedifferentieerde jodium-refractaire schildkliertumoren in de eerste lijn of na overschakeling op chemotherapie of geneesmiddelen in onderzoek of anaplastische schildklierkanker in de eerste lijn of na overschakeling op chemotherapie of geneesmiddelen in onderzoek. De primaire tumor kan al dan niet worden verwijderd, maar het risico van aerodigestieve compressie of bloeding moet worden uitgesloten.

6. Radioactieve jodiumresistente ziekte (RAI), die wordt gedefinieerd door een of meer van de volgende criteria:

   • Een of meer meetbare laesies die geen RAI-opname vertonen.
   • Een of meer meetbare laesies die voortschrijden op RECIST 1.1 =
   • Een of meer meetbare laesies zijn aanwezig na een cumulatieve dosis RAI> = 600 mCi
   • Een of meer meetbare laesies die F-18 fludeoxyglucose (FDG)-gretig zijn (> 5 gestandaardiseerde absorptiewaarde [SUV]) als positronemissietomografie (PET) / CT wordt uitgevoerd; deze laesies kunnen ook RAI-actief zijn
7. Patiënten met inoperabele lokaal gevorderde ziekte of metastasen. Ook patiënten die geen operatie of bestraling willen ondergaan, komen in aanmerking. Patiënten met de BRAFV600E-mutatie die niet in staat zijn om door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen, dabrafenib/trametinib of vastgestelde progressie met therapie te gebruiken, komen in aanmerking voor studiebehandeling indien gedocumenteerd.
8. Mogelijkheid om monsters te verzamelen, inclusief bloed en tumoren, voor translationeel onderzoek.
9. Gewicht ruim 30 kg.
10. Herstel van toxiciteit geassocieerd met een eerdere behandeling tot graad ≤ 1, tenzij bijwerkingen (AE's) klinisch significant zijn en/of stabiel zijn bij onderhoudstherapie.
11. Mogelijkheid om pillen te slikken of een gastrostomie te hebben.

12. Normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd (verkregen =

    • Hemoglobine ≥ 9,0 g / dL.
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC)> 1500 per mm.
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 per mm3.
    • Serumbilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) als er geen levermetastasen zijn, in welk geval het ≤ 2X ULN moet zijn. Dit is niet van toepassing op patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie, die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of leverpathologie); ze worden echter pas toegelaten na overleg met hun arts.
    • Aspartaattransaminase (AST) (SGOT) / alanineaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x de institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 3x ULN moet zijn.
    • Gemeten creatinineklaring (CL) > 40 ml/min of geschatte creatinineklaring > 40 ml/min met behulp van de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault, 1976) of 24-uurs urineverzameling om de creatinineklaring te bepalen.
    • Albumine> = 2,5 mg / dL (ontvangen =
    • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =
    • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) =
13. Adequaat gecontroleerde bloeddruk met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als bloeddruk (BP)

14. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd (niet chirurgisch steriel of ten minste 2 jaar oud bij postmenopauzale vrouwen) moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest overleggen en een medisch aanvaarde dubbele barrièremethode gebruiken (bijv. zaaddodend condoom + spiraaltje of pessarium). Bovendien moeten ze ermee instemmen om deze dubbele-barrièremethode te blijven gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 4 maanden na het einde van de deelname aan het onderzoek. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze binnen 12 maanden amenorroe hebben gehad zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdseisen zijn van toepassing:

    1. Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na het stoppen van de behandeling met exogene hormonen, en als ze postmenpausale niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben of chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
    2. Vrouwen ouder dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na het stoppen van alle exogene hormonale geneesmiddelen met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een menopauze hebben gehad veroorzaakt door chemotherapie met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden of operatieve sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
15. Mannen moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap met een vrouwelijke partner of ermee instemmen een anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken (bijvoorbeeld een zaaddodend condoom, naast het feit dat hun vrouwelijke partner een of andere vorm van anticonceptie gebruikt, zoals een spiraaltje). apparaat (IUD) of cervicale kapjes), op het moment van de studie en gedurende 4 maanden na het einde van deelname aan de studie.
16. Bereidheid en vermogen van de patiënt om zich tijdens het onderzoek aan het protocol te houden, inclusief het ondergaan van een behandeling, en beschikbaarheid voor geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. De aanwezigheid van een bevestigde BRAF-mutatie.
2. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie als het geen observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie
3. Voorbehandeling met elke immuuncontrolepuntremmertherapie (bijv. anti-CTLA4, -PD-1 of -PD-L1).
4. Het gebruik van elk type kinaseremmers met een laag moleculair gewicht (inclusief de experimentele kinaseremmer) gedurende 2 weken of 5 halfwaardetijden van het middel, welke van de twee langer is.
5. Ontvangen van elk type antitumorantilichamen (inclusief testantilichamen) of systemische chemotherapie binnen 2 weken voor aanvang van de behandeling.
6. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger mogen zijn dan 10 mg / dag prednison of een equivalente corticosteroïde.
7. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar. Opmerking: Patiënten met vitiligo, de ziekte van Graves of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben (in de laatste 2 jaar) worden niet uitgesloten.
8. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmziekte (bijv. Ziekte van Crohn en colitis ulcerosa).
9. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
10. Personen met de diagnose immunodeficiëntie of die systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
11. Ontvangen radiotherapie voor botmetastasen binnen 2 weken of enige andere radiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving. Proefpersonen met klinisch significante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie die niet volledig zijn verdwenen, komen niet in aanmerking voor het onderzoek (bijv. stralingsoesofagitis of andere inwendige ontsteking).
12. Aanwezigheid van metastasen in de hersenen of epidurale ziekte van de schedel zonder adequate behandeling met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie). Geschikte patiënten dienen neurologisch asymptomatisch te zijn en mogen tijdens de onderzoeksbehandeling geen corticosteroïdmedicatie krijgen.

13. Gelijktijdige behandeling met orale anticoagulantia (bijv. warfarine, directe trombine en factor Xa-remmers) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel), met uitzondering van de volgende goedgekeurde anticoagulantia:

    • Laaggedoseerde aspirine voor cardioprotectie (in overeenstemming met de huidige lokale richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).
    • Antistollingstherapie met therapeutische doses LMWH bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan inschrijving een dosis LMWH kregen en die geen klinisch significante hemorragische complicaties hadden door het antistollingsregime of de tumor.

14. Proefpersoon heeft een ongecontroleerde, ernstige onderliggende medische aandoening of recente ziekte, inclusief maar niet beperkt tot de volgende aandoeningen:

    A) Hart- en vaatziekten:

    • Congestief hartfalen, graad 3 of 4 zoals gedefinieerd door de New York Heart Association, onstabiele angina en ernstige hartritmestoornissen.
    • Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk> 150 mm Hg. Systolisch of diastolisch > 100 mmHg
    • Beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA), myocardinfarct, andere ischemische gebeurtenissen of trombo-embolische gebeurtenis, zoals diepe veneuze trombose (DVT) en longembolie) binnen 6 maanden voorafgaand aan opname. Proefpersonen met een latere diagnose van DVT komen in aanmerking als ze stabiel en asymptomatisch zijn en LMWH hebben gekregen gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan de studiebehandeling.

    B) Gastro-intestinale stoornissen (bijv. malabsorptiesyndroom of obstructie van de maaguitgang), inclusief aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming:

    • Actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte, colitis ulcerosa, diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de pancreas of galwegen, of obstructie van de maaguitgang.
    • Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan opname. Opmerking: volledige genezing van het intra-abdominale abces moet worden bevestigd voordat met de behandeling wordt begonnen.

    C) Klinisch significant braken of bloedspuwing> 0,5 theelepel (> 2,5 ml) rood bloed of andere significante bloeding in de geschiedenis binnen 3 maanden voorafgaand aan de behandeling.

    D) Interstitiële longlaesies of bekende manifestaties van endobronchiale ziekte. F) Laesies die de belangrijkste longbloedvaten binnendringen.

    F) Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

    • Een actieve infectie die een systemische behandeling vereist, een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of een ziekte geassocieerd met het verworven immunodeficiëntiesyndroom, of een chronische infectie met hepatitis B of C.
    • Ernstige niet-genezende wond / zweer / botbreuk.
    • Matig of ernstig leverfalen (Child-Pugh B of C).
    • De noodzaak van hemodialyse of peritoneale dialyse.
    • Ongecontroleerde diabetes mellitus.
    • Geschiedenis van solide orgaantransplantatie.
15. Grote operatie (zoals gastro-intestinale chirurgie en verwijdering of biopsie van hersenmetastasen) binnen 8 weken voorafgaand aan opname. Volledige wondgenezing van een grote operatie moet 4 weken vóór de onderzoeksbehandeling plaatsvinden en na een kleine operatie (bijv. eenvoudige excisie, tandextractie) minstens 10 dagen vóór de onderzoeksbehandeling. Patiënten met klinisch significante aanhoudende complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking.

16. Aangepast QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcf) > 500 ms gedurende 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling.

    Opmerking: als een enkel ECG een QTCf weergeeft met een absolute waarde > 500 ms, moeten twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden uitgevoerd binnen 30 minuten na het eerste ECG, en het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten zal worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt. voor studieparticipatie.

17. Zwangere (test moet uiterlijk 7 dagen voor aanvang van de studie worden uitgevoerd) of moeders die borstvoeding geven.
18. Een levend vaccin ontvangen =
19. Onvermogen om pillen door te slikken en gebrek aan gastrostomie.
20. Eerder vastgestelde allergie of overgevoeligheid voor de componenten van de onderzoeksdoseringsvormen.
21. Diagnose van andere maligne neoplasmata binnen 3 jaar voorafgaand aan de studiebehandeling, met uitzondering van oppervlakkige huidkanker of gelokaliseerde laaggradige tumoren die als genezen worden beschouwd en niet worden behandeld door systemische therapie.
22. AANVULLEND UITSLUITINGSCRITERIUM VOOR COHORT 1 (pembrolizumab + lenvatinib): De aanwezigheid van invasie (ontkieming) van de tumor in de grote grote vaten of de aanwezigheid van klinisch significante bloedstolsels in de slagaders of aders.