Pembrolizumab und Lenvatinib/Chemotherapie bei schlecht differenziertem/anaplastischem Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden ≥ 18 Jahre alt.
2. Bereitschaft zur Teilnahme an der Forschung durch Unterzeichnung einer von der Forschungsethikkommission genehmigten Einverständniserklärung.
3. ECOG-Status 0 oder 1 oder 2.
4. Messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1, wie vom Prüfarzt definiert.

5. Patienten mit einer histologisch gesicherten Erkrankung (laut Pathologenbericht), die eines der folgenden Kriterien erfüllt (laut WHO-Klassifikation 2010):

   Schlecht differenzierte Jod-refraktäre Schilddrüsentumoren in erster Linie oder nach Umstellung auf Chemotherapie oder Prüfpräparate oder anaplastischer Schilddrüsenkrebs in erster Linie oder nach Umstellung auf Chemotherapie oder Prüfpräparate. Der Primärtumor kann entfernt werden oder nicht, aber das Risiko einer aerodigestiven Kompression oder Blutung sollte ausgeschlossen werden.

6. Radioaktive Jod-resistente Krankheit (RAI), die durch eines oder mehrere der folgenden Kriterien definiert ist:

   • Eine oder mehrere messbare Läsionen, die keine RAI-Aufnahme zeigen.
   • Eine oder mehrere messbare Läsionen, die auf RECIST 1.1 = fortschreiten
   • Eine oder mehrere messbare Läsionen sind nach einer kumulativen Dosis von RAI> = 600 mCi vorhanden
   • Eine oder mehrere messbare Läsionen, die F-18-Fludeoxyglukose (FDG)-stark sind (> 5 standardisierter Absorptionswert [SUV]), wenn eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET) / CT durchgeführt wird; diese Läsionen können auch RAI-aktiv sein
7. Patienten mit inoperabler, lokal fortgeschrittener Erkrankung oder Metastasen. Auch Patienten, die sich weder operieren noch bestrahlen lassen möchten, kommen in Frage. Patienten mit der BRAFV600E-Mutation, die keine von der FDA zugelassenen Medikamente, Dabrafenib / Trametinib oder eine nachgewiesene Progression mit der Therapie einnehmen können, kommen für die Studienbehandlung in Frage, wenn dies dokumentiert ist.
8. Fähigkeit zur Entnahme von Proben, einschließlich Blut und Tumoren, für translationale Studien.
9. Gewicht über 30 kg.
10. Erholung von einer Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Behandlung auf Grad ≤ 1, es sei denn, die unerwünschten Ereignisse (AEs) sind klinisch signifikant und / oder stabil unter der Erhaltungstherapie.
11. Fähigkeit, Pillen zu schlucken oder eine Gastrostomie zu haben.

12. Normale Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert (erhalten =

    • Hämoglobin ≥ 9,0 g / dl.
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500 pro mm.
    • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 pro mm.
    • Serumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind, in diesem Fall sollte es ≤ 2 x ULN sein. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die ohne Hämolyse oder Leberpathologie überwiegend unkonjugiert ist); sie werden jedoch nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt aufgenommen.
    • Aspartat-Transaminase (AST) (SGOT) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5-fach der institutionellen Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall sollte es ≤ 3-fach ULN sein.
    • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Geschätzte Kreatinin-Clearance > 40 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault, 1976) oder 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.
    • Albumin > = 2,5 mg/dL (erhalten =
    • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) =
    • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) =
13. Angemessen kontrollierter Blutdruck mit oder ohne Antihypertensiva, definiert als Blutdruck (BP)

14. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (nicht chirurgisch steril oder mindestens 2 Jahre alt bei postmenopausalen Frauen) müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest vorlegen und eine medizinisch anerkannte Doppelbarrierenmethode zur Empfängnisverhütung anwenden (z. Spermizidkondom + IUP oder Portiokappen). Darüber hinaus müssen sie sich bereit erklären, dieses Doppelbarrieren-Verfahren für die Dauer der Studie und für 4 Monate nach Ende der Studienteilnahme weiter anzuwenden. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie innerhalb von 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache eine Amenorrhoe hatten. Es gelten folgende Altersvorgaben:

    1. Frauen unter 50 gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der Behandlung mit exogenen Hormonen an Amenorrhoe leiden und wenn sie postmenpausale Spiegel des luteinisierenden Hormons und des follikelstimulierenden Hormons aufweisen oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.
    2. Frauen über 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Absetzen aller exogenen Hormonarzneimittel mit der letzten Monatsblutung vor > 1 Jahr an Amenorrhö litten, eine durch Chemotherapie verursachte Menopause mit der letzten Monatsblutung > 1 Jahr hatten oder sich einer chirurgischen Sterilisation (beidseitige Ovarektomie, beidseitige Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.
15. Männer müssen zustimmen, auf Geschlechtsverkehr mit einer Partnerin zu verzichten oder sich bereit erklären, eine Verhütungsmethode mit doppelter Barriere anzuwenden (z. B. ein Spermizid-Kondom, zusätzlich zu der Tatsache, dass ihre Partnerin eine Form der Empfängnisverhütung verwendet, z (IUP) oder Portiokappen), zum Zeitpunkt der Studie und für 4 Monate nach Ende der Studienteilnahme.
16. Bereitschaft und Fähigkeit des Patienten, sich während der gesamten Studie an das Protokoll zu halten, einschließlich der Behandlung und Verfügbarkeit für geplante Besuche und Untersuchungen, einschließlich Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. Das Vorhandensein einer bestätigten BRAF-Mutation.
2. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, wenn es sich nicht um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie handelt, oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie
3. Vorbehandlung mit einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie (z. B. Anti-CTLA4, -PD-1 oder -PD-L1).
4. Einnahme jeglicher Art von Kinase-Inhibitoren mit niedrigem Molekulargewicht (einschließlich des Kinase-Inhibitors in der Erprobung) für 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Wirkstoffs, je nachdem, welcher Wert größer ist.
5. Erhalt jeglicher Art von Anti-Tumor-Antikörpern (einschließlich Testantikörpern) oder systemischer Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung.
6. Aktuelle oder frühere Anwendung von Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg / Tag von Prednison oder einem äquivalenten Kortikosteroid nicht überschreiten sollten.
7. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. Hinweis: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen.
8. Aktive oder zuvor dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa).
9. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
10. Probanden, bei denen eine Immunschwäche diagnostiziert wurde oder die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten.
11. Erhaltene Strahlentherapie für Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen oder eine andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. Patienten mit klinisch signifikanten anhaltenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie, die nicht vollständig abgeklungen sind, sind nicht für die Studie geeignet (z. B. Strahlenösophagitis oder andere innere Entzündungen).
12. Vorhandensein von Metastasen im Gehirn oder Epiduralerkrankung des Schädels ohne angemessene Behandlung mit Strahlentherapie und / oder Operation (einschließlich Radiochirurgie). Geeignete Patienten sollten neurologisch asymptomatisch sein und während der Prüfbehandlung keine Kortikosteroid-Medikamente erhalten.

13. Begleittherapie mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Warfarin, direkte Thrombin- und Faktor-Xa-Hemmer) oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel), mit Ausnahme der folgenden zugelassenen Antikoagulanzien:

    • Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprotektion (in Übereinstimmung mit den aktuellen lokalen Richtlinien) und niedrig dosierte niedermolekulare Heparine (LMWH).
    • Antikoagulanzientherapie mit therapeutischen Dosen von LMWH bei Patienten ohne bekannte Hirnmetastasen, die mindestens 6 Wochen vor der Aufnahme eine Dosis von LMWH erhalten haben und die keine klinisch signifikanten hämorrhagischen Komplikationen aufgrund des Antikoagulationsschemas oder des Tumors hatten.

14. Das Subjekt hat eine unkontrollierte, schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung oder eine kürzliche Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

    A) Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

    • Kongestive Herzinsuffizienz, Grad 3 oder 4, wie von der New York Heart Association definiert, instabile Angina pectoris und schwere Herzrhythmusstörungen.
    • Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als anhaltender Blutdruck > 150 mm Hg. Systolisch oder diastolisch > 100 mmHg
    • Schlaganfall, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Myokardinfarkt, anderer ischämischer Ereignisse oder thromboembolischer Ereignisse, wie tiefe Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme. Patienten mit einer späteren Diagnose einer TVT sind geeignet, wenn sie stabil und asymptomatisch sind und mindestens 6 Wochen vor der Studienbehandlung LMWH erhalten haben.

    B) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (z. B. Malabsorptionssyndrom oder Obstruktion des Magenausgangs), einschließlich solcher, die mit einem hohen Risiko für eine Perforation oder Fistelbildung verbunden sind:

    • Aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis oder akute Obstruktion der Bauchspeicheldrüse oder der Gallengänge oder Obstruktion des Magenausgangs.
    • Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme. Hinweis: Die vollständige Heilung des intraabdominalen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung bestätigt werden.

    C) Klinisch signifikantes Erbrechen oder Hämoptyse > 0,5 Teelöffel (> 2,5 ml) rotes Blut oder andere signifikante Blutungen in der Anamnese innerhalb von 3 Monaten vor der Behandlung.

    D) Interstitielle Lungenläsionen oder bekannte Manifestationen einer endobronchialen Erkrankung. F) Läsionen, die in die Hauptblutgefäße der Lunge eindringen.

    F) Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

    • Eine aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, eine Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus oder eine Krankheit, die mit einem erworbenen Immunschwächesyndrom assoziiert ist, oder eine chronische Infektion mit Hepatitis B oder C.
    • Schwerwiegende nicht heilende Wunde / Geschwür / Knochenbruch.
    • Mittelschweres oder schweres Leberversagen (Child-Pugh B oder C).
    • Die Notwendigkeit einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse.
    • Unkontrollierter Diabetes mellitus.
    • Geschichte der Transplantation solider Organe.
15. Größere Operation (z. B. Magen-Darm-Operation und Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 8 Wochen vor der Aufnahme. Die vollständige Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff sollte 4 Wochen vor der Studienbehandlung und nach einem kleineren chirurgischen Eingriff (z. B. einfache Exzision, Zahnextraktion) mindestens 10 Tage vor der Studienbehandlung erfolgen. Patienten mit klinisch signifikanten anhaltenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.

16. Angepasstes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcf) > 500 ms für 28 Tage vor Studienbehandlung.

    Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTCf mit einem absoluten Wert > 500 ms anzeigt, müssen innerhalb von 30 Minuten nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 Minuten durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse wird zur Beurteilung der Eignung verwendet für die Studienteilnahme.

17. Schwangere (Test muss spätestens 7 Tage vor Studienbeginn durchgeführt werden) oder stillende Mütter.
18. Irgendwelche Lebendimpfstoffe erhalten =
19. Unfähigkeit, Pillen zu schlucken und fehlende Gastrostomie.
20. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile der Prüfarzneiformen.
21. Diagnose eines anderen bösartigen Neoplasmas innerhalb von 3 Jahren vor Studienbehandlung, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs oder lokalisierten niedriggradigen Tumoren, die als geheilt und unbehandelt durch systemische Therapie gelten.
22. ZUSÄTZLICHES AUSSCHLUSSKRITERIUM FÜR KOHORTE 1 (Pembrolizumab + Lenvatinib): Das Vorliegen einer Invasion (Keimung) des Tumors in die großen großen Gefäße oder das Vorliegen klinisch signifikanter Blutgerinnsel in den Arterien oder Venen.