Пембролизумаб и ленватиниб/химиотерапия низкодифференцированного/анапластического рака щитовидной железы

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
2. Готовность участвовать в исследовании путем подписания формы информированного согласия, утвержденной комитетом по этике исследований.
3. Состояние ECOG 0, 1 или 2.
4. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1, как определено исследователем.

5. Пациенты с гистологически подтвержденным заболеванием (по заключению патологоанатома), отвечающим одному из следующих критериев (по классификации ВОЗ 2010 г.):

   Низкодифференцированные йодрезистентные опухоли щитовидной железы первой линии или после перехода на химиотерапию или исследуемые препараты или анапластический рак щитовидной железы первой линии или после перехода на химиотерапию или исследуемые препараты. Первичная опухоль может быть удалена, а может и не удалена, но следует исключить риск воздушно-пищеварительной компрессии или кровотечения.

6. Заболевание, устойчивое к радиоактивному йоду (RAI), которое определяется одним или несколькими из следующих критериев:

   • Одно или несколько измеримых поражений, которые не показывают поглощение RAI.
   • Одно или несколько измеримых поражений прогрессируют по RECIST 1.1 =
   • Наличие одного или нескольких поддающихся измерению поражений после кумулятивной дозы RAI> = 600 мКи
   • Одно или несколько поддающихся измерению поражений, чувствительных к флудезоксиглюкозе (ФДГ) F-18 (> 5 стандартизированное значение поглощения [SUV]), если выполняется позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) / КТ; эти поражения также могут быть RAI-активными
7. Пациенты с неоперабельным местнораспространенным заболеванием или метастазами. Пациенты, которые не хотят подвергаться хирургическому вмешательству или облучению, также имеют право на участие. Пациенты с мутацией BRAFV600E, которые не могут принимать одобренные FDA препараты, дабрафениб/траметиниб, или у которых установлено прогрессирование терапии, имеют право на получение исследуемого лечения, если это документально подтверждено.
8. Возможность сбора образцов, включая кровь и опухоли, для поступательных исследований.
9. Вес более 30 кг.
10. Восстановление от токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, до степени ≤ 1, за исключением случаев, когда нежелательные явления (НЯ) являются клинически значимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
11. Возможность глотать таблетки или иметь гастростому.

12. Нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже (получено =

    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500 на ммкл.
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 000 на мм.
    • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если метастазы в печень отсутствуют, и в этом случае он должен быть ≤ 2X ВГН. Это не относится к больным с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени); однако они будут приняты только после консультации с врачом.
    • Аспартаттрансаминаза (АСТ) (SGOT) / аланинаминотрансфераза (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x установленного верхнего предела нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 3x ULN.
    • Измеренный клиренс креатинина (КК) > 40 мл/мин или Расчетный клиренс креатинина > 40 мл/мин с использованием формулы Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault, 1976) или сбора 24-часовой мочи для определения клиренса креатинина.
    • Альбумин > = 2,5 мг/дл (получено =
    • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) =
    • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) =
13. Адекватно контролируемое артериальное давление с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как артериальное давление (АД)

14. Субъекты женского пола детородного возраста (не хирургически стерильные или в возрасте не менее 2 лет у женщин в постменопаузе) должны предоставить отрицательный результат теста на беременность при скрининге и использовать принятый с медицинской точки зрения метод двойного барьера контрацепции (например, презерватив со спермицидом + ВМС или цервикальный колпачок). Кроме того, они должны согласиться на продолжение использования этого метода двойного барьера на протяжении всего исследования и в течение 4 месяцев после окончания участия в исследовании. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    1. Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них была аменорея в течение 12 месяцев и более после прекращения лечения экзогенными гормонами, а также если они имеют постменопаузальные уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    2. Женщины старше 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев и более после прекращения приема всех экзогенных гормональных препаратов с последней менструацией > 1 года назад, была менопауза, вызванная химиотерапией, с последней менструацией > 1 года. назад или перенесшие операцию по стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
15. Мужчины должны согласиться воздерживаться от полового акта с партнершей или согласиться использовать метод двойного барьера контрацепции (например, презерватив со спермицидом, в дополнение к тому факту, что их партнерша использует какую-либо форму контрацепции, например, внутриматочную). устройство (ВМС) или цервикальные колпачки), на момент исследования и в течение 4 месяцев после окончания участия в исследовании.
16. Готовность и способность пациента соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, и доступность для плановых посещений и обследований, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Наличие подтвержденной мутации BRAF.
2. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, если оно не является обсервационным (неинтервенционным) клиническим исследованием или в течение последующего периода интервенционного исследования.
3. Предварительное лечение любым ингибитором иммунных контрольных точек (например, анти-CTLA4, -PD-1 или -PD-L1).
4. Прием любого типа низкомолекулярных ингибиторов киназы (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения агента, в зависимости от того, что больше.
5. Прием любых видов противоопухолевых антител (включая тестовые антитела) или системная химиотерапия в течение 2 недель до начала лечения.
6. Текущее или предшествующее применение иммунодепрессантов в течение 2 недель до первой дозы исследуемых препаратов, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сут преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
7. Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. Примечание: не исключаются пациенты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет).
8. Активное или ранее подтвержденное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит).
9. История аллогенной трансплантации органов.
10. Субъекты с диагностированным иммунодефицитом или получающие системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
11. Получал лучевую терапию по поводу метастазов в кости в течение 2 недель или любую другую лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предыдущей лучевой терапии, которые не разрешились полностью, не подходят для участия в исследовании (например, лучевой эзофагит или другое внутреннее воспаление).
12. Наличие метастазов в головной мозг или эпидуральное поражение черепа без адекватного лечения лучевой терапией и/или оперативным вмешательством (в т.ч. радиохирургическим). Подходящие пациенты должны быть неврологически бессимптомными и не получать кортикостероидные препараты во время исследуемого лечения.

13. Сопутствующая терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямыми ингибиторами тромбина и фактора Ха) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелем), за исключением следующих одобренных антикоагулянтов:

    • Низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с действующими местными рекомендациями) и низкие дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
    • Антикоагулянтная терапия терапевтическими дозами НМГ у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получали дозу НМГ в течение как минимум 6 недель до включения в исследование и у которых не было клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью.

14. Субъект имеет неконтролируемое серьезное основное заболевание или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

    А) Сердечно-сосудистые заболевания:

    • Застойная сердечная недостаточность 3 или 4 степени по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия и тяжелые сердечные аритмии.
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление > 150 мм рт. Систолическое или диастолическое > 100 мм рт.ст.
    • Инсульт, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), инфаркт миокарда, другие ишемические явления или тромбоэмболические явления, такие как тромбоз глубоких вен (ТГВ) и легочную эмболию) в течение 6 месяцев до включения. Субъекты с более поздним диагнозом ТГВ имеют право на участие, если они стабильны, бессимптомны и получали НМГ в течение как минимум 6 недель до начала исследуемого лечения.

    Б) Желудочно-кишечные расстройства (например, синдром мальабсорбции или обструкция выходного отдела желудка), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей:

    • Активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит или острая обструкция поджелудочной железы или желчных протоков или обструкция выхода из желудка.
    • Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до включения. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения.

    В) Клинически значимая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (> 2,5 мл) эритроцитов или другие значительные кровотечения в анамнезе в течение 3 мес до начала лечения.

    D) Интерстициальные поражения легких или известные проявления эндобронхиального заболевания. F) Поражения, проникающие в основные легочные кровеносные сосуды.

    F) Другие клинически значимые расстройства, такие как:

    • Активная инфекция, требующая системного лечения, инфекция вирусом иммунодефицита человека или заболевание, связанное с синдромом приобретенного иммунодефицита, или хроническая инфекция гепатита В или С.
    • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости.
    • Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (Чайлд-Пью B или C).
    • Необходимость гемодиализа или перитонеального диализа.
    • Неконтролируемый сахарный диабет.
    • История трансплантации паренхиматозных органов.
15. Крупная операция (например, операция на желудочно-кишечном тракте и удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 8 недель до включения. Полное заживление ран после серьезной операции должно произойти за 4 недели до исследуемого лечения, а после незначительной операции (например, простого иссечения, удаления зуба) — не менее чем за 10 дней до исследуемого лечения. Пациенты с клинически значимыми текущими осложнениями от предыдущей операции не имеют права.

16. Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcf) > 500 мс за 28 дней до исследуемого лечения.

    Примечание. Если на одной ЭКГ отображается QTCf с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после исходной ЭКГ, и среднее значение этих трех последовательных результатов будет использоваться для оценки приемлемости. за участие в исследовании.

17. Беременным (тест необходимо сделать не позднее, чем за 7 дней до начала исследования) или кормящим матерям.
18. Получили любую живую вакцину =
19. Невозможность глотать таблетки и отсутствие гастростомы.
20. Ранее выявленная аллергия или повышенная чувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
21. Диагностика других злокачественных новообразований в течение 3 лет до исследуемого лечения, за исключением поверхностного рака кожи или локализованных опухолей низкой степени злокачественности, которые считаются вылеченными и не лечатся системной терапией.
22. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ КОГОРТЫ 1 (пембролизумаб + ленватиниб): наличие инвазии (прорастания) опухоли в крупные крупные сосуды или наличие клинически значимых тромбов в артериях или венах.