Pembrolizumab og Lenvatinib/kemoterapi til dårligt differentieret/anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner ≥ 18 år.
2. Vilje til at deltage i forskningen ved at underskrive en informeret samtykkeerklæring godkendt af den forskningsetiske komité.
3. ECOG-status 0 eller 1 eller 2.
4. Målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1, som defineret af investigator.

5. Patienter med en histologisk bekræftet sygdom (ifølge patologens rapport), der opfylder et af følgende kriterier (ifølge WHO-klassifikationen fra 2010):

   Dårligt differentierede jod-refraktære skjoldbruskkirteltumorer i første linie eller efter skift til kemoterapi eller forsøgsmedicin eller anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft i første linie eller efter skift til kemoterapi eller forsøgsmedicin. Den primære tumor kan fjernes eller ikke, men risikoen for aerodigestive kompression eller blødning bør udelukkes.

6. Radioaktivt jod-resistent sygdom (RAI), som er defineret af et eller flere af følgende kriterier:

   • En eller flere målbare læsioner, der ikke viser RAI-optagelse.
   • En eller flere målbare læsioner udvikler sig på RECIST 1.1 =
   • En eller flere målbare læsioner er til stede efter en kumulativ dosis af RAI> = 600 mCi
   • En eller flere målbare læsioner, der er F-18 fludeoxyglucose (FDG) -avid (> 5 standardiseret absorbansværdi [SUV]), hvis der udføres positronemissionstomografi (PET) / CT; disse læsioner kan også være RAI-aktive
7. Patienter med inoperabel lokalt fremskreden sygdom eller metastaser. Patienter, der ikke ønsker at blive opereret eller bestrålet, er også berettigede. Patienter med BRAFV600E-mutationen, som ikke er i stand til at tage FDA-godkendte lægemidler, dabrafenib/trametinib eller etableret progression med terapi, er kvalificerede til undersøgelsesbehandling, hvis det er dokumenteret.
8. Evne til at indsamle prøver, herunder blod og tumorer, til translationelle undersøgelser.
9. Vægt over 30 kg.
10. Genopretning fra toksicitet forbundet med enhver tidligere behandling til grad ≤ 1, medmindre uønskede hændelser (AE'er) er klinisk signifikante og/eller er stabile med vedligeholdelsesbehandling.
11. Evne til at sluge piller eller have en gastrostomi.

12. Normal organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor (opnået =

    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL.
    • Absolut neutrofiltal (ANC)> 1500 pr. mm.
    • Blodpladeantal ≥ 100.000 pr. mm.
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN), hvis levermetastaser er fraværende, i så fald bør det være ≤ 2X ULN. Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, som overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi); de vil dog først blive indlagt efter konsultation med deres læge.
    • Aspartattransaminase (AST) (SGOT) / alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x den institutionelle øvre grænse for normal, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 3x ULN.
    • Målt kreatininclearance (CL)> 40 ml/min eller estimeret kreatininclearance> 40 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault, 1976) eller 24-timers urinopsamling for at bestemme kreatininclearance.
    • Albumin> = 2,5 mg/dL (modtaget =
    • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =
    • Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) =
13. Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk med eller uden antihypertensiva, defineret som blodtryk (BP)

14. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (ikke kirurgisk sterile eller mindst 2 år gamle hos postmenopausale kvinder) skal fremvise en negativ graviditetstest ved screening og bruge en medicinsk accepteret dobbeltbarriere præventionsmetode (f. sæddræbende kondom + spiral eller cervikal hætter). Derudover skal de acceptere at fortsætte med at bruge denne dobbeltbarrieremetode i hele undersøgelsens varighed og i 4 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesdeltagelsen. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har haft amenoré inden for 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende alderskrav gælder:

    1. Kvinder under 50 år anses for at være postmenopausale, hvis de har haft amenoré i 12 måneder eller mere efter at have stoppet behandlingen med eksogene hormoner, og hvis de har postmenpausale niveauer af luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormon eller har gennemgået kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
    2. Kvinder over 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har haft amenoré i 12 måneder eller mere efter at have stoppet alle eksogene hormonpræparater med sidste menstruation for > 1 år siden, haft overgangsalder forårsaget af kemoterapi med sidste menstruation > 1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
15. Mænd skal acceptere at afholde sig fra samleje med en kvindelig partner eller acceptere at bruge en dobbeltbarriere præventionsmetode (f.eks. et sæddræbende kondom, ud over det faktum, at deres kvindelige partner bruger en form for prævention, såsom en intrauterin enhed (IUD) eller cervikale hætter), på tidspunktet for undersøgelsen og i 4 måneder efter afslutningen af ​​deltagelse i undersøgelsen.
16. Patientens vilje og evne til at overholde protokollen gennem hele undersøgelsen, herunder under behandling, og tilgængelighed til planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelsen af ​​en bekræftet BRAF-mutation.
2. Samtidig deltagelse i et andet klinisk forsøg, hvis det ikke er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk forsøg eller under opfølgningsperioden for et interventionsstudie
3. Forbehandling med enhver immun checkpoint-hæmmerterapi (f.eks. anti-CTLA4, -PD-1 eller -PD-L1).
4. Indtagelse af enhver type kinasehæmmere med lav molekylvægt (inklusive kinaseinhibitoren til undersøgelse) i 2 uger eller 5 halveringstider af midlet, alt efter hvad der er størst.
5. Modtagelse af enhver form for antitumorantistoffer (inklusive testantistoffer) eller systemisk kemoterapi inden for 2 uger før behandlingsstart.
6. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiva inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidler, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke bør overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid.
7. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år. Bemærk: Patienter med vitiligo, Graves' sygdom eller psoriasis, som ikke kræver systemisk behandling (inden for de sidste 2 år), er ikke udelukket.
8. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom og colitis ulcerosa).
9. Historie om allogen organtransplantation.
10. Forsøgspersoner diagnosticeret med immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. Modtog strålebehandling for knoglemetastaser inden for 2 uger eller enhver anden strålebehandling inden for 4 uger før indskrivning. Forsøgspersoner med klinisk signifikante vedvarende komplikationer fra tidligere strålebehandling, som ikke er fuldstændigt løst, er ikke kvalificerede til undersøgelsen (f.eks. strålings-øsofagitis eller anden indre betændelse).
12. Tilstedeværelse af metastaser i hjernen eller epidural sygdom i kraniet uden tilstrækkelig behandling med strålebehandling og/eller kirurgi (herunder strålekirurgi). Berettigede patienter bør være neurologisk asymptomatiske og ikke modtage kortikosteroidmedicin under forsøgsbehandling.

13. Samtidig behandling med orale antikoagulantia (f.eks. warfarin, direkte trombin og faktor Xa-hæmmere) eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel), med undtagelse af følgende godkendte antikoagulantia:

    • Lavdosis aspirin til hjertebeskyttelse (i overensstemmelse med gældende lokale retningslinjer) og lavdosis hepariner med lav molekylvægt (LMWH).
    • Antikoagulantbehandling med terapeutiske doser af LMWH hos forsøgspersoner uden kendte hjernemetastaser, som modtog en dosis af LMWH i mindst 6 uger før indskrivning, og som ikke havde nogen klinisk signifikante hæmoragiske komplikationer fra antikoaguleringsregimet eller tumor.

14. Forsøgspersonen har en ukontrolleret, alvorlig underliggende medicinsk tilstand eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

    A) Hjerte-kar-sygdomme:

    • Kongestiv hjertesvigt, grad 3 eller 4 som defineret af New York Heart Association, ustabil angina og alvorlige hjertearytmier.
    • Ukontrolleret hypertension, defineret som vedvarende blodtryk > 150 mm Hg. Systolisk eller diastolisk > 100 mmHg
    • Slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmisk anfald (TIA), myokardieinfarkt, andre iskæmiske hændelser eller tromboemboliske hændelser, såsom dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli) inden for 6 måneder før inklusion. Forsøgspersoner med en senere diagnose DVT er kvalificerede, hvis de er stabile, asymptomatiske og har modtaget LMWH i mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling.

    B) Gastrointestinale lidelser (f.eks. malabsorptionssyndrom eller obstruktion af maveudløbet), inklusive dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse:

    • Aktiv mavesår, inflammatorisk tarmsygdom, ulcerøs colitis, diverticulitis, cholecystitis, symptomatisk cholangitis eller blindtarmsbetændelse, akut pancreatitis eller akut obstruktion af bugspytkirtlen eller galdegangene eller obstruktion af maveudløbet.
    • Abdominal fistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal absces inden for 6 måneder før inklusion. Bemærk: Fuldstændig heling af den intraabdominale byld skal bekræftes, før behandlingen påbegyndes.

    C) Klinisk signifikant opkastning eller hæmoptyse > 0,5 teskefuld (> 2,5 ml) rødt blod eller anden betydelig blødning i historien inden for 3 måneder før behandling.

    D) Interstitielle lungelæsioner eller kendte manifestationer af endobronchial sygdom. F) Læsioner, der invaderer de vigtigste pulmonale blodkar.

    F) Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

    • En aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, infektion med human immundefektvirus eller sygdom forbundet med erhvervet immundefektsyndrom eller kronisk infektion med hepatitis B eller C.
    • Alvorligt ikke-helende sår/sår/knoglebrud.
    • Moderat eller svær leversvigt (Child-Pugh B eller C).
    • Behovet for hæmodialyse eller peritonealdialyse.
    • Ukontrolleret diabetes mellitus.
    • Historie om solid organtransplantation.
15. Større operation (såsom gastrointestinal kirurgi og fjernelse eller biopsi af hjernemetastaser) inden for 8 uger før inklusion. Fuldstændig sårheling fra større operation bør ske 4 uger før undersøgelsesbehandlingen og efter mindre operation (f.eks. simpel excision, tandudtrækning) mindst 10 dage før undersøgelsesbehandlingen. Patienter med klinisk signifikante vedvarende komplikationer fra tidligere operation er ikke kvalificerede.

16. Justeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formel (QTcf) > 500 ms i 28 dage før undersøgelsesbehandling.

    Bemærk: Hvis et enkelt EKG viser en QTCf med en absolut værdi > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er med ca. 3 minutters intervaller inden for 30 minutter efter det indledende EKG, og gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater vil blive brugt til at vurdere egnethed for studiedeltagelse.

17. Gravide (test skal udføres senest 7 dage før undersøgelsens start) eller ammende mødre.
18. Modtaget enhver levende vaccine =
19. Manglende evne til at sluge piller og manglende gastrostomi.
20. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenterne i forsøgsdoseringsformerne.
21. Diagnosticering af anden malign neoplasma inden for 3 år før studiebehandling, med undtagelse af overfladisk hudkræft eller lokaliserede lavgradige tumorer, der anses for helbredt og ubehandlet ved systemisk terapi.
22. YDERLIGERE EXKLUSIONSKRITERIE FOR KOHORT 1 (pembrolizumab + lenvatinib): Tilstedeværelsen af ​​invasion (spiring) af tumoren i de store store kar eller tilstedeværelsen af ​​klinisk signifikante blodpropper i arterierne eller venerne.