Pembrolizumab a lenvatinib/chemoterapie pro špatně diferencovaný/anaplastický karcinom štítné žlázy

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.
2. Ochota zúčastnit se výzkumu podepsáním informovaného souhlasu schváleného etickou komisí výzkumu.
3. Stav ECOG 0 nebo 1 nebo 2.
4. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1, jak je definováno zkoušejícím.

5. Pacienti s histologicky potvrzeným onemocněním (podle zprávy patologa), které splňuje jedno z následujících kritérií (podle klasifikace WHO z roku 2010):

   Špatně diferencované jodo-refrakterní tumory štítné žlázy v první linii nebo po přechodu na chemoterapii nebo hodnocené léky nebo anaplastický karcinom štítné žlázy v první linii nebo po přechodu na chemoterapii nebo hodnocené léky. Primární nádor může nebo nemusí být odstraněn, ale riziko aerodigestivní komprese nebo krvácení by mělo být vyloučeno.

6. Nemoc odolná vůči radioaktivnímu jódu (RAI), která je definována jedním nebo více z následujících kritérií:

   • Jedna nebo více měřitelných lézí, které nevykazují příjem RAI.
   • Jedna nebo více měřitelných lézí progredujících na RECIST 1,1 =
   • Po kumulativní dávce RAI > = 600 mCi je přítomna jedna nebo více měřitelných lézí
   • Jedna nebo více měřitelných lézí, které jsou avidní F-18 fludeoxyglukóze (FDG) (> 5 standardizovaná hodnota absorbance [SUV]), pokud je provedena pozitronová emisní tomografie (PET) / CT; tyto léze mohou být také RAI-aktivní
7. Pacienti s inoperabilním lokálně pokročilým onemocněním nebo metastázami. Nárok mají i pacienti, kteří nechtějí podstoupit operaci nebo ozařování. Pacienti s mutací BRAFV600E, kteří nemohou užívat léky schválené FDA, dabrafenib / trametinib nebo prokázanou progresi při léčbě, jsou způsobilí pro studijní léčbu, pokud je zdokumentována.
8. Schopnost odebírat vzorky, včetně krve a nádorů, pro translační studie.
9. Hmotnost přes 30 kg.
10. Zotavení z toxicity spojené s jakoukoli předchozí léčbou na stupeň ≤ 1, pokud nejsou nežádoucí účinky (AE) klinicky významné a/nebo jsou stabilní při udržovací léčbě.
11. Schopnost polykat pilulky nebo mít gastrostomii.

12. Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (získáno =

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC)> 1500 na mm.
    • Počet krevních destiček ≥ 100 000 na mm.
    • Sérový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud jaterní metastázy chybí, v takovém případě by měl být ≤ 2X ULN. To neplatí pro pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná při absenci hemolýzy nebo jaterní patologie); budou však přijati pouze po konzultaci se svým lékařem.
    • Aspartáttransamináza (AST) (SGOT) / alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT) ≤ 2,5násobek ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě by měla být ≤ 3násobek ULN.
    • Naměřená clearance kreatininu (CL) > 40 ml/min nebo Odhadovaná clearance kreatininu > 40 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault, 1976) nebo 24hodinového sběru moči ke stanovení clearance kreatininu.
    • Albumin > = 2,5 mg / dl (přijatý =
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) =
    • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) =
13. Přiměřeně kontrolovaný krevní tlak s antihypertenzivy nebo bez nich, definovaný jako krevní tlak (TK)

14. Ženy ve fertilním věku (které nejsou chirurgicky sterilní nebo jsou u postmenopauzálních žen alespoň 2 roky staré) musí mít při screeningu negativní těhotenský test a používat lékařsky uznávanou dvoubariérovou metodu antikoncepce (např. spermicidní kondom + IUD nebo cervikální čepice). Kromě toho musí souhlasit s pokračováním používání této dvoubariérové ​​metody po dobu studia a 4 měsíce po ukončení účasti na studiu. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu do 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující věkové požadavky:

    1. Ženy do 50 let jsou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení léčby exogenními hormony a pokud mají postmenpauzální hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    2. Ženy starší 50 let budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po vysazení všech exogenních hormonálních léků s poslední menstruací před > 1 rokem, měly menopauzu způsobenou chemoterapií s poslední menstruací > 1 rok nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
15. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku s partnerkou, nebo souhlasit s používáním dvoubariérové ​​metody antikoncepce (například spermicidní kondom, kromě toho, že jejich partnerka používá nějakou formu antikoncepce, jako je nitroděložní zařízení (IUD) nebo cervikální čepice), v době studie a po dobu 4 měsíců po ukončení účasti ve studii.
16. Ochota a schopnost pacienta dodržovat protokol po celou dobu studie, včetně podstoupení léčby, a dostupnost pro plánované návštěvy a vyšetření, včetně sledování.

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost potvrzené mutace BRAF.
2. Souběžná účast v jiném klinickém hodnocení, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinické hodnocení nebo během období sledování intervenčního hodnocení
3. Předběžná léčba jakýmkoli inhibitorem imunitního kontrolního bodu (např. anti-CTLA4, -PD-1 nebo -PD-L1).
4. Užívání jakéhokoli typu inhibitorů kinázy s nízkou molekulovou hmotností (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) po dobu 2 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, která hodnota je větší.
5. Podávání jakéhokoli typu protinádorových protilátek (včetně testovacích protilátek) nebo systémové chemoterapie během 2 týdnů před zahájením léčby.
6. Současné nebo předchozí užívání imunosupresiv během 2 týdnů před první dávkou studovaných léků, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které by neměly překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu.
7. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let. Poznámka: Nejsou vyloučeni pacienti s vitiligem, Gravesovou chorobou nebo psoriázou, kteří nevyžadují systémovou léčbu (během posledních 2 let).
8. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida).
9. Historie alogenní transplantace orgánů.
10. Subjekty s diagnostikovanou imunodeficiencí nebo léčené systémovou steroidní terapií nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní terapie během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
11. Podstoupili radiační terapii kostních metastáz během 2 týdnů nebo jakoukoli jinou radiační terapii během 4 týdnů před zařazením. Subjekty s klinicky významnými pokračujícími komplikacemi z předchozí radiační terapie, které se zcela nevyřešily, nejsou způsobilé pro studii (např. radiační ezofagitida nebo jiný vnitřní zánět).
12. Přítomnost metastáz v mozku nebo epidurální onemocnění lebky bez adekvátní léčby radiační terapií a/nebo chirurgického zákroku (včetně radiochirurgie). Vhodní pacienti by měli být neurologicky asymptomatičtí a během hodnocené léčby by neměli dostávat kortikosteroidy.

13. Současná léčba perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel), s výjimkou následujících schválených antikoagulancií:

    • Nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (v souladu s aktuálními místními směrnicemi) a nízkodávkové hepariny s nízkou molekulovou hmotností (LMWH).
    • Antikoagulační terapie s terapeutickými dávkami LMWH u subjektů bez známých mozkových metastáz, kteří dostávali dávku LMWH alespoň 6 týdnů před zařazením do studie a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo tumoru.

14. Subjekt má nekontrolovaný, vážný základní zdravotní stav nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení na následující stavy:

    A) Kardiovaskulární onemocnění:

    • Městnavé srdeční selhání, stupeň 3 nebo 4 podle definice New York Heart Association, nestabilní angina pectoris a těžké srdeční arytmie.
    • Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako trvalý krevní tlak > 150 mm Hg. Systolický nebo diastolický > 100 mmHg
    • Cévní mozková příhoda, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), infarktu myokardu, jiných ischemických příhod nebo tromboembolických příhod, jako je hluboká žilní trombóza (DVT) a plicní embolie) během 6 měsíců před zařazením. Subjekty s pozdější diagnózou hluboké žilní trombózy jsou způsobilé, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a dostávali LMWH alespoň 6 týdnů před studijní léčbou.

    B) Gastrointestinální poruchy (např. malabsorpční syndrom nebo obstrukce vývodu žaludku), včetně těch spojených s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle:

    • Aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitida, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida nebo akutní obstrukce slinivky nebo žlučových cest nebo obstrukce vývodu žaludku.
    • Břišní píštěl, gastrointestinální perforace, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před zařazením. Poznámka: Před zahájením léčby je nutné potvrdit úplné zhojení nitrobřišního abscesu.

    C) Klinicky významné zvracení nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (> 2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze během 3 měsíců před léčbou.

    D) Intersticiální plicní léze nebo známé projevy endobronchiálního onemocnění. F) Léze napadající hlavní plicní krevní cévy.

    F) Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

    • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, infekce virem lidské imunodeficience nebo onemocnění spojené se syndromem získané imunodeficience nebo chronická infekce hepatitidou B nebo C.
    • Vážná nehojící se rána / vřed / zlomenina kosti.
    • Středně těžké nebo těžké selhání jater (Child-Pugh B nebo C).
    • Potřeba hemodialýzy nebo peritoneální dialýzy.
    • Nekontrolovaný diabetes mellitus.
    • Transplantace pevných orgánů v anamnéze.
15. Velký chirurgický zákrok (jako je gastrointestinální chirurgie a odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) do 8 týdnů před zařazením. K úplnému zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku by mělo dojít 4 týdny před léčbou ve studii a po menší operaci (např. jednoduchá excize, extrakce zubu) alespoň 10 dní před léčbou ve studii. Pacienti s klinicky významnými přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodní.

16. Upravený interval QT vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcf) > 500 ms po dobu 28 dnů před léčbou studie.

    Poznámka: Pokud jediné EKG zobrazí QTCf s absolutní hodnotou > 500 ms, je nutné provést dvě další EKG v přibližně 3minutových intervalech do 30 minut od počátečního EKG a k posouzení způsobilosti se použije průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků. za účast na studiu.

17. Těhotné (test musí být proveden nejpozději 7 dní před zahájením studie) nebo kojící matky.
18. Obdržel jakoukoli živou vakcínu =
19. Neschopnost spolknout pilulky a nedostatek gastrostomie.
20. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky zkoumaných lékových forem.
21. Diagnóza jiného zhoubného novotvaru během 3 let před studijní léčbou, s výjimkou povrchové rakoviny kůže nebo lokalizovaných nádorů nízkého stupně, které jsou systémovou terapií považovány za vyléčené a neléčené.
22. DALŠÍ KRITÉRIUM VYLOUČENÍ PRO KOHORU 1 (pembrolizumab + lenvatinib): Přítomnost invaze (klíčení) nádoru do velkých velkých cév nebo přítomnost klinicky významných krevních sraženin v tepnách nebo žilách.