Pembrolizumab och Lenvatinib/kemoterapi för dåligt differentierad/anaplastisk sköldkörtelcancer

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner ≥ 18 år.
2. Vilja att delta i forskningen genom att underteckna ett informerat samtycke som godkänts av den forskningsetiska kommittén.
3. ECOG-status 0 eller 1 eller 2.
4. Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1, enligt definitionen av utredaren.

5. Patienter med en histologiskt bekräftad sjukdom (enligt patologens rapport) som uppfyller något av följande kriterier (enligt 2010 års WHO-klassificering):

   Dåligt differentierade jod-refraktära sköldkörteltumörer i första linjen eller efter byte till kemoterapi eller prövningsläkemedel eller anaplastisk sköldkörtelcancer i första linjen eller efter byte till kemoterapi eller prövningsläkemedel. Den primära tumören kan eller kanske inte tas bort, men risken för aerodigestive kompression eller blödning bör uteslutas.

6. Radioaktiv jodresistent sjukdom (RAI), som definieras av ett eller flera av följande kriterier:

   • En eller flera mätbara lesioner som inte visar RAI-upptag.
   • En eller flera mätbara lesioner fortskrider på RECIST 1.1 =
   • En eller flera mätbara lesioner är närvarande efter en kumulativ dos av RAI> = 600 mCi
   • En eller flera mätbara lesioner som är F-18 fludeoxiglukos (FDG) -avid (> 5 standardiserat absorbansvärde [SUV]) om positronemissionstomografi (PET) / CT utförs; dessa lesioner kan också vara RAI-aktiva
7. Patienter med inoperabel lokalt avancerad sjukdom eller metastaser. Patienter som inte vill genomgå operation eller strålning är också berättigade. Patienter med BRAFV600E-mutationen som inte kan ta FDA-godkända läkemedel, dabrafenib/trametinib eller fastställd progression med terapi är berättigade till studiebehandling om det finns dokumenterat.
8. Förmåga att samla in prover, inklusive blod och tumörer, för translationella studier.
9. Vikt över 30 kg.
10. Återhämtning från toxicitet associerad med någon tidigare behandling till grad ≤ 1, såvida inte biverkningar (AE) är kliniskt signifikanta och/eller är stabila med underhållsbehandling.
11. Förmåga att svälja piller eller ha en gastrostomi.

12. Normal organ- och benmärgsfunktion enligt definitionen nedan (erhållen =

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
    • Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500 per mm.
    • Trombocytantal ≥ 100 000 per mm.
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN) om levermetastaser saknas, i så fall bör det vara ≤ 2X ULN. Detta gäller inte patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi, som övervägande är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi); dock kommer de bara att läggas in efter att ha rådfrågat sin läkare.
    • Aspartattransaminas (AST) (SGOT) / alaninaminotransferas (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x den institutionella övre normalgränsen, såvida inte levermetastaser förekommer, i vilket fall den bör vara ≤ 3x ULN.
    • Uppmätt kreatininclearance (CL)> 40 ml/min eller uppskattat kreatininclearance> 40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault, 1976) eller 24-timmars urinuppsamling för att bestämma kreatininclearance.
    • Albumin> = 2,5 mg/dL (mottaget =
    • Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =
    • Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) =
13. Tillräckligt kontrollerat blodtryck med eller utan antihypertensiva läkemedel, definierat som blodtryck (BP)

14. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (inte kirurgiskt sterila eller minst 2 år gamla hos postmenopausala kvinnor) måste uppvisa ett negativt graviditetstest vid screening och använda en medicinskt accepterad preventivmetod med dubbelbarriär (t.ex. spermiedödande kondom + spiral eller livmoderhalsskydd). Dessutom måste de gå med på att fortsätta använda denna dubbelbarriärmetod under hela studien och i fyra månader efter avslutad studiedeltagande. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har haft amenorré inom 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande ålderskrav gäller:

    1. Kvinnor under 50 år anses vara postmenopausala om de har haft amenorré i 12 månader eller mer efter att ha avslutat behandlingen med exogena hormoner, och om de har postmenpausala nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon eller har genomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
    2. Kvinnor över 50 år kommer att betraktas som postmenopausala om de har haft amenorré i 12 månader eller mer efter att ha slutat med alla exogena hormonläkemedel med den senaste menstruationen för > 1 år sedan, haft klimakteriet orsakat av kemoterapi med den senaste menstruationen > 1 år sedan, eller genomgick operationssterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
15. Män måste gå med på att avstå från samlag med en kvinnlig partner eller gå med på att använda en preventivmetod med dubbelbarriär (till exempel en spermiedödande kondom, utöver det faktum att deras kvinnliga partner använder någon form av preventivmedel, såsom intrauterin apparat (IUD) eller cervikala lock), vid tidpunkten för studien och i 4 månader efter avslutad deltagande i studien.
16. Patientens vilja och förmåga att följa protokollet under hela studien, inklusive att genomgå behandling, och tillgänglighet för schemalagda besök och undersökningar, inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Närvaron av en bekräftad BRAF-mutation.
2. Samtidigt deltagande i en annan klinisk prövning om det inte är en observationell (icke-interventionell) klinisk prövning eller under uppföljningsperioden av en interventionell prövning
3. Förbehandling med valfri immuncheckpoint-inhibitorterapi (t.ex. anti-CTLA4, -PD-1 eller -PD-L1).
4. Att ta alla typer av lågmolekylära kinashämmare (inklusive kinashämmaren under prövning) under 2 veckor eller 5 halveringstider av medlet, beroende på vilket som är längst.
5. Få någon typ av anti-tumörantikroppar (inklusive testantikroppar) eller systemisk kemoterapi inom 2 veckor innan behandlingen påbörjas.
6. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiva medel inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedel, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser som inte bör överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande kortikosteroid.
7. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren. Obs: Patienter med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna.
8. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom och ulcerös kolit).
9. Historik om allogen organtransplantation.
10. Försökspersoner som diagnostiserats med immunbrist eller som får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
11. Fick strålbehandling för skelettmetastaser inom 2 veckor eller någon annan strålbehandling inom 4 veckor före inskrivning. Försökspersoner med kliniskt signifikanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling som inte helt har löst är inte berättigade till studien (t.ex. strålningsesofagit eller annan inre inflammation).
12. Förekomst av metastaser i hjärnan eller epidural sjukdom i skallen utan adekvat behandling med strålbehandling och/eller kirurgi (inklusive strålkirurgi). Kvalificerade patienter bör vara neurologiskt asymtomatiska och inte få kortikosteroidmediciner under prövningsbehandling.

13. Samtidig behandling med orala antikoagulantia (t.ex. warfarin, direkta trombin- och faktor Xa-hämmare) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel), med undantag för följande godkända antikoagulantia:

    • Lågdos aspirin för hjärtskydd (i enlighet med gällande lokala riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
    • Antikoagulantbehandling med terapeutiska doser av LMWH hos försökspersoner utan kända hjärnmetastaser som fick en dos av LMWH i minst 6 veckor före inskrivningen och som inte hade några kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringsregimen eller tumören.

14. Försökspersonen har ett okontrollerat, allvarligt underliggande medicinskt tillstånd eller nyligen sjuk, inklusive men inte begränsat till följande tillstånd:

    A) Kardiovaskulära sjukdomar:

    • Kongestiv hjärtsvikt, grad 3 eller 4 enligt definitionen av New York Heart Association, instabil angina och svåra hjärtarytmier.
    • Okontrollerad hypertoni, definierad som ihållande blodtryck > 150 mm Hg. Systolisk eller diastolisk > 100 mmHg
    • Stroke, inklusive transient ischemisk attack (TIA), hjärtinfarkt, andra ischemiska händelser eller tromboembolisk händelse, såsom djup ventrombos (DVT) och lungemboli) inom 6 månader före inkludering. Försökspersoner med en senare diagnos av DVT är berättigade om de är stabila, asymtomatiska och har fått LMWH i minst 6 veckor före studiebehandling.

    B) Gastrointestinala störningar (t.ex. malabsorptionssyndrom eller obstruktion av magutloppet), inklusive sådana som är förknippade med hög risk för perforering eller fistelbildning:

    • Aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom, ulcerös kolit, divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit eller akut obstruktion av bukspottkörteln eller gallgångarna, eller obstruktion av magsäcksutloppet.
    • Bukfistel, gastrointestinal perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före inkludering. Obs: Fullständig läkning av den intraabdominala abscessen måste bekräftas innan behandlingen påbörjas.

    C) Kliniskt signifikanta kräkningar eller hemoptys > 0,5 tesked (> 2,5 ml) rött blod eller annan betydande blödning i historien inom 3 månader före behandling.

    D) Interstitiell lunglesioner eller kända manifestationer av endobronkial sjukdom. F) Lesioner som invaderar de huvudsakliga lungblodkärlen.

    F) Andra kliniskt signifikanta störningar såsom:

    • En aktiv infektion som kräver systemisk behandling, infektion med humant immunbristvirus eller sjukdom associerad med förvärvat immunbristsyndrom, eller kronisk infektion med hepatit B eller C.
    • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur.
    • Måttlig eller svår leversvikt (Child-Pugh B eller C).
    • Behovet av hemodialys eller peritonealdialys.
    • Okontrollerad diabetes mellitus.
    • Historik om solid organtransplantation.
15. Större operationer (såsom gastrointestinala operationer och avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 8 veckor före inkludering. Fullständig sårläkning från större operation bör ske 4 veckor före studiebehandlingen och efter mindre operation (t.ex. enkel excision, tandutdragning) minst 10 dagar före studiebehandlingen. Patienter med kliniskt signifikanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.

16. Justerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcf) > 500 ms under 28 dagar före studiebehandling.

    Obs: Om ett enstaka EKG visar ett QTCf med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervaller utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat kommer att användas för att bedöma lämpligheten för studiedeltagande.

17. Gravida (test måste göras senast 7 dagar innan studiens start) eller ammande mödrar.
18. Fick något levande vaccin =
19. Oförmåga att svälja piller och brist på gastrostomi.
20. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenterna i undersökningsdoseringsformerna.
21. Diagnos av annan malign neoplasm inom 3 år före studiebehandling, med undantag för ytlig hudcancer eller lokaliserade låggradiga tumörer som anses botade och obehandlade genom systemisk terapi.
22. YTTERLIGARE EXKLUSIONSKRITERION FÖR KOHORT 1 (pembrolizumab + lenvatinib): Förekomsten av invasion (groning) av tumören i de stora stora kärlen eller närvaron av kliniskt signifikanta blodproppar i artärerna eller venerna.