Pembrolizumab és lenvatinib/kemoterápia rosszul differenciált/anaplasztikus pajzsmirigyrák esetén

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy női alanyok ≥ 18 évesek.
2. Hajlandóság a kutatásban való részvételre a kutatásetikai bizottság által jóváhagyott beleegyező nyilatkozat aláírásával.
3. ECOG állapot 0 vagy 1 vagy 2.
4. Mérhető betegség a RECIST 1.1 szerint, a vizsgáló meghatározása szerint.

5. Szövettanilag igazolt betegségben szenvedő betegek (a patológus jelentése szerint), amely megfelel az alábbi kritériumok valamelyikének (a 2010-es WHO osztályozás szerint):

   Gyengén differenciált jódrefrakter pajzsmirigydaganatok első vonalban vagy kemoterápiára vagy vizsgálati gyógyszerre való áttérés után vagy anaplasztikus pajzsmirigyrák első vonalban, vagy kemoterápiára vagy vizsgálati gyógyszerekre való áttérés után. Az elsődleges daganatot el lehet távolítani, de lehet, hogy nem, de az aerodigesztív kompresszió vagy vérzés kockázatát ki kell zárni.

6. Radioaktív jód-rezisztens betegség (RAI), amelyet a következő kritériumok közül egy vagy több határoz meg:

   • Egy vagy több mérhető elváltozás, amely nem mutat RAI felvételt.
   • Egy vagy több mérhető lézió előrehaladása a RECIST 1.1-en =
   • Egy vagy több mérhető elváltozás van jelen a RAI > = 600 mCi kumulatív dózis után
   • Egy vagy több mérhető lézió, amely F-18 fludeoxiglükóz (FDG) -avid (> 5 standardizált abszorbancia érték [SUV]), ha pozitronemissziós tomográfiát (PET) / CT-t végeznek; ezek az elváltozások RAI-aktívak is lehetnek
7. Inoperábilis, lokálisan előrehaladott betegségben vagy metasztázisban szenvedő betegek. Olyan betegek is jogosultak, akik nem kívánnak műtétet vagy sugárkezelést végezni. Azok a BRAFV600E mutációval rendelkező betegek, akik nem képesek az FDA által jóváhagyott gyógyszereket, dabrafenibet/trametinibet szedni, vagy a terápia során megállapított progressziót mutatnak, jogosultak vizsgálati kezelésre, ha dokumentálják.
8. Lehetőség minták gyűjtésére, beleértve a vért és a daganatokat transzlációs vizsgálatokhoz.
9. Súly 30 kg felett.
10. Bármilyen korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból való felépülés ≤ 1-es fokozatra, kivéve, ha a nemkívánatos események klinikailag jelentősek és/vagy a fenntartó terápia mellett stabilak.
11. Képes lenyelni a tablettákat vagy gyomorszűkületet.

12. Normális szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint (megkapva =

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500/mm.
    • Thrombocytaszám ≥ 100 000 mm-enként.
    • A szérum bilirubin ≤ a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese, ha májmetasztázisok hiányoznak, ebben az esetben a normálérték felső határának (ULN) ≤ 2-szeresének kell lennie. Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely hemolízis vagy májpatológia hiányában túlnyomórészt nem konjugált); azonban csak az orvossal folytatott konzultációt követően vehetik fel őket.
    • Aszpartát-transzamináz (AST) (SGOT) / alanin-aminotranszferáz (ALT) (SGPT) ≤ 2,5-szerese a normál érték intézményes felső határának, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának ≤ 3-szorosának kell lennie.
    • Mért kreatinin-clearance (CL) > 40 ml/perc vagy Becsült kreatinin-clearance > 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet (Cockcroft és Gault, 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtés segítségével a kreatinin-clearance meghatározásához.
    • Albumin> = 2,5 mg/dl (kapott =
    • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) =
    • Aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) =
13. Megfelelően szabályozott vérnyomás vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül, vérnyomásként (BP) definiálva

14. Fogamzóképes korú (műtétileg nem steril, vagy posztmenopauzás nőknél legalább 2 éves) női alanyoknak negatív terhességi tesztet kell felmutatniuk a szűréskor, és orvosilag elfogadott kettős korlátos fogamzásgátló módszert (pl. spermicid óvszer + IUD vagy méhnyak sapkák). Ezenkívül bele kell egyeznie, hogy továbbra is ezt a kettős korlátot alkalmazó módszert alkalmazza a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálatban való részvétel befejezését követő 4 hónapig. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapon belül alternatív orvosi ok nélkül amenorrhoeát szenvedtek. A következő életkori követelmények érvényesek:

    1. Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonokkal végzett kezelés abbahagyása után 12 hónapig vagy hosszabb ideig amenorrhoeában szenvednek, és ha posztmenopauzális luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje van, vagy műtéti sterilizáláson (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás) estek át.
    2. Az 50 év feletti nők posztmenopauzásnak minősülnek, ha amenorrhoeájuk legalább 12 hónapja volt az összes exogén hormonális gyógyszer abbahagyása után, amikor az utolsó menstruáció több mint 1 éve történt, és kemoterápia okozta menopauza volt az utolsó menstruáció során > 1 év korábban, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, bilaterális salpingectomia vagy méheltávolítás).
15. A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a női partnerrel való közösüléstől, vagy beleegyezniük kell egy kettős korlátot gátló fogamzásgátló módszer alkalmazásába (például spermicid óvszer, azon túlmenően, hogy nőpartnerük valamilyen fogamzásgátlást, például méhen belüli fogamzásgátlást alkalmaz eszköz (IUD) vagy nyaksapkák), a vizsgálat időpontjában és a vizsgálatban való részvétel befejezését követő 4 hónapig.
16. A páciens hajlandósága és képessége a protokoll betartására a vizsgálat során, beleértve a kezelés alatti időszakot, valamint a tervezett vizitekre és vizsgálatokra való rendelkezésre állás, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

1. Megerősített BRAF mutáció jelenléte.
2. Egyidejű részvétel egy másik klinikai vizsgálatban, ha az nem megfigyeléses (nem intervenciós) klinikai vizsgálat, vagy egy intervenciós vizsgálat követési időszaka alatt
3. Előkezelés bármilyen immunellenőrzési pont inhibitor terápiával (pl. anti-CTLA4, -PD-1 vagy -PD-L1).
4. Bármilyen kis molekulatömegű kináz-inhibitor (beleértve a vizsgált kinázgátlót is) szedése 2 hétig vagy 5 felezési idejéig, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
5. Bármilyen típusú daganatellenes antitest (beleértve a tesztantitesteket is) vagy szisztémás kemoterápia beadása a kezelés megkezdése előtt 2 héten belül.
6. Immunszuppresszánsok jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a vizsgált gyógyszerek első adagját megelőző 2 héten belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot.
7. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben. Megjegyzés: Azok a vitiligo-ban, Graves-kórban vagy pikkelysömörben szenvedő betegek, akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 2 évben), nincsenek kizárva.
8. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség és colitis ulcerosa).
9. Allogén szervátültetés története.
10. Azok az alanyok, akiknél immunhiányt diagnosztizáltak, vagy akik szisztémás szteroidterápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesülnek a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül.
11. A beiratkozást megelőző 2 héten belül csontáttétek miatt sugárkezelésben, vagy 4 héten belül bármilyen más sugárkezelésben részesült. Azok az alanyok, akiknél a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős, folyamatos szövődmények nem szűntek meg teljesen, nem alkalmasak a vizsgálatra (pl. besugárzásos nyelőcsőgyulladás vagy más belső gyulladás).
12. Áttétek jelenléte az agyban vagy a koponya epidurális betegsége megfelelő sugárkezelés és/vagy műtét (beleértve a sugársebészetet is) nélkül. Az erre jogosult betegeknek neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és nem kaphatnak kortikoszteroid gyógyszereket a vizsgálati kezelés során.

13. Egyidejű kezelés orális antikoagulánsokkal (pl. warfarin, direkt trombin és Xa faktor gátlókkal) vagy vérlemezke-gátlókkal (pl. klopidogrél), kivéve a következő engedélyezett antikoagulánsokat:

    • Alacsony dózisú aszpirin szívvédelemre (a jelenlegi helyi irányelveknek megfelelően) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH).
    • Antikoaguláns terápia terápiás dózisú LMWH-val olyan ismert agyi áttétekkel nem rendelkező alanyoknál, akik legalább 6 hétig LMWH-dózist kaptak a felvételt megelőzően, és akiknél nem jelentkeztek klinikailag jelentős vérzéses szövődmények az antikoaguláns kezelés vagy daganat miatt.

14. Az alany ellenőrizetlen, súlyos alapbetegségben vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan a következő állapotokat:

    A) Szív- és érrendszeri betegségek:

    • Pangásos szívelégtelenség, 3. vagy 4. fokozat a New York Heart Association meghatározása szerint, instabil angina és súlyos szívritmuszavarok.
    • Nem kontrollált magas vérnyomás, tartós vérnyomás > 150 Hgmm. Szisztolés vagy diasztolés > 100 Hgmm
    • Stroke, beleértve a tranziens ischaemiás rohamot (TIA), szívinfarktus, egyéb ischaemiás események vagy thromboemboliás események, például mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia) a felvételt megelőző 6 hónapon belül. Azok az alanyok, akiknél később diagnosztizáltak MVT-t, akkor jogosultak arra, hogy stabilak, tünetmentesek, és a vizsgálati kezelés előtt legalább 6 hétig LMWH-t kaptak.

    B) Emésztőrendszeri rendellenességek (pl. felszívódási zavar szindróma vagy a gyomor kivezetésének elzáródása), beleértve azokat is, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak:

    • Aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség, colitis ulcerosa, divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tünetekkel járó cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás vagy a hasnyálmirigy vagy az epeutak akut elzáródása, vagy a gyomorkivezetés elzáródása.
    • Hasi sipoly, gyomor-bélrendszeri perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominalis tályog a felvételt megelőző 6 hónapon belül. Megjegyzés: A kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.

    C) Klinikailag jelentős hányás vagy hemoptysis > 0,5 teáskanál (> 2,5 ml) vörösvér vagy más jelentős vérzés az anamnézisben a kezelést megelőző 3 hónapon belül.

    D) Intersticiális tüdőelváltozások vagy az endobronchiális betegség ismert megnyilvánulásai. F) A fő tüdőereket behatoló elváltozások.

    F) Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, mint pl.

    • Aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel, humán immunhiány vírus fertőzés vagy szerzett immunhiányos szindrómával járó betegség, vagy krónikus hepatitis B vagy C fertőzés.
    • Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés.
    • Közepes vagy súlyos májelégtelenség (Child-Pugh B vagy C).
    • Hemodialízis vagy peritoneális dialízis szükségessége.
    • Nem kontrollált diabetes mellitus.
    • A szilárd szervátültetés története.
15. Jelentős műtét (például gyomor-bélrendszeri műtét és agyi metasztázisok eltávolítása vagy biopsziája) a felvételt megelőző 8 héten belül. A nagyobb műtétek teljes sebgyógyulása a vizsgálati kezelés előtt 4 héttel, kisebb műtétek (pl. egyszerű kimetszés, foghúzás) után pedig legalább 10 nappal a vizsgálati kezelés előtt meg kell, hogy történjen. Azok a betegek, akiknek klinikailag jelentős, folyamatos szövődményei vannak korábbi műtétekből, nem vehetők igénybe.

16. Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcf) > 500 ms a vizsgálati kezelést megelőző 28 napon keresztül.

    Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTCf-értéket mutat, két további EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként a kezdeti EKG-t követő 30 percen belül, és ennek a három egymást követő eredménynek az átlagát kell használni a jogosultság értékeléséhez. tanulmányi részvételért.

17. Terhes (a vizsgálatot legkésőbb 7 nappal a vizsgálat megkezdése előtt kell elvégezni) vagy szoptató anyák.
18. Élő vakcinát kapott =
19. A tabletták lenyelésének képtelensége és a gasztrosztómia hiánya.
20. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgált adagolási formák összetevőivel szemben.
21. Egyéb rosszindulatú daganatok diagnosztizálása a vizsgálati kezelést megelőző 3 éven belül, kivéve a felszínes bőrrákot vagy a lokális, alacsony fokú daganatokat, amelyek gyógyultnak és szisztémás terápiával kezeletlennek minősülnek.
22. KIEGÉSZÍTŐ KIZÁRÁSI KRITÉRIUM 1. KOHORSZÁRA (pembrolizumab + lenvatinib): A daganat behatolása (csírázása) a fő nagyerekbe, vagy klinikailag jelentős vérrögök jelenléte az artériákban vagy vénákban.