Pembrolizumab 和 Lenvatinib/化疗治疗低分化/间变性甲状腺癌

纳入标准：

1. ≥ 18 岁的男性或女性受试者。
2. 签署经研究伦理委员会批准的知情同意书，愿意参与研究。
3. ECOG 状态 0 或 1 或 2。
4. 根据 RECIST 1.1 的可测量疾病，由研究者定义。

5. 患有经组织学证实的疾病（根据病理学家的报告）且符合以下标准之一（根据 2010 年 WHO 分类）的患者：

   低分化碘难治性甲状腺肿瘤一线治疗或转为化疗或研究药物后，或甲状腺未分化癌一线治疗或转为化疗或研究药物后。 原发肿瘤可能会或可能不会被切除，但应排除呼吸消化道压迫或出血的风险。

6. 放射性碘耐药病 (RAI)，由以下一项或多项标准定义：

   • 一处或多处未显示 RAI 摄取的可测量病变。
   • 在 RECIST 1.1 上进展的一个或多个可测量病变 =
   • 累积剂量 RAI > = 600 mCi 后出现一处或多处可测量病变
   • 如果进行正电子发射断层扫描 (PET) / CT，一处或多处可测量的 F-18 氟脱氧葡萄糖 (FDG) 亲和性病变（> 5 标准化吸光度值 [SUV]）；这些病变也可以是 RAI 活跃的
7. 患有不能手术的局部晚期疾病或转移的患者。 不想接受手术或放疗的患者也符合条件。 如果有 BRAFV600E 突变患者不能服用 FDA 批准的药物、dabrafenib / trametinib 或确定的治疗进展，则有资格接受研究治疗。
8. 能够收集样本，包括血液和肿瘤，用于转化研究。
9. 体重超过 30 公斤。
10. 从与任何先前治疗相关的毒性中恢复至 ≤ 1 级，除非不良事件 (AE) 具有临床意义和/或通过维持治疗稳定。
11. 能够吞服药片或进行胃造口术。

12. 如下定义的正常器官和骨髓功能（获得 =

    • 血红蛋白 ≥ 9.0 g / dL。
    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/mm。
    • 血小板计数 ≥ 100,000/mm。
    • 如果没有肝转移，血清胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，在这种情况下，它应≤ 2X ULN。 这不适用于已确诊的吉尔伯特综合征患者（持续或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的）；但是，他们只有在咨询了医生后才会被录取。
    • 天冬氨酸转氨酶 (AST) (SGOT) / 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) (SGPT) ≤ 机构正常上限的 2.5 倍，除非存在肝转移，在这种情况下应≤ 3 倍 ULN。
    • 使用 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault，1976 年）或 24 小时尿液收集来确定肌酐清除率，测量的肌酐清除率 (CL) > 40 ml/min 或估计的肌酐清除率 > 40 ml/min。
    • 白蛋白> = 2.5 mg / dL（收到=
    • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =
    • 活化部分凝血活酶时间 (APTT) =
13. 使用或不使用抗高血压药物充分控制血压，定义为血压 (BP)

14. 育龄女性受试者（未手术绝育或绝经后妇女至少 2 岁）必须在筛选时呈阴性妊娠试验，并使用医学上可接受的双屏障避孕方法（例如 杀精剂避孕套 + 宫内节育器或宫颈帽）。 此外，他们必须同意在研究期间和参与研究结束后的 4 个月内继续使用这种双重屏障方法。 如果女性在 12 个月内闭经且没有其他医学原因，则将被视为绝经后。 以下年龄要求适用：

    1. 如果 50 岁以下的女性在停止使用外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素处于绝经后水平或接受过手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术），则被认为是绝经后妇女
    2. 50岁以上女性停用所有外源性激素类药物后闭经12个月以上且末次月经>1年，因化疗引起的绝经且末次月经>1年者视为绝经前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
15. 男性必须同意放弃与女性伴侣的性行为或同意使用双重屏障避孕方法（例如，杀精剂避孕套，此外，他们的女性伴侣正在使用某种形式的避孕措施，例如宫内节育器装置（宫内节育器）或宫颈帽），在研究时和参与研究结束后 4 个月。
16. 患者在整个研究过程中遵守方案的意愿和能力，包括接受治疗，以及是否有时间安排就诊和检查，包括随访。

排除标准：

1. 存在已确认的 BRAF 突变。
2. 如果不是观察性（非干预性）临床试验或在干预性试验的随访期间同时参加另一项临床试验
3. 使用任何免疫检查点抑制剂疗法（例如抗 CTLA4、-PD-1 或​​-PD-L1）进行预处理。
4. 服用任何类型的低分子量激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）2 周或药物的 5 个半衰期，以较长者为准。
5. 开始治疗前2周内接受过任何类型的抗肿瘤抗体（包括检测抗体）或全身化疗。
6. 在研究药物首次给药前 2 周内当前或既往使用过免疫抑制剂，鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，生理剂量不应超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇。
7. 过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病。 注：不排除不需要全身治疗（最近 2 年内）的白斑病、格雷夫斯病或银屑病患者。
8. 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如克罗恩病和溃疡性结肠炎）。
9. 同种异体器官移植史。
10. 在研究治疗首次给药前 28 天内被诊断患有免疫缺陷或接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗的受试者。
11. 入组前 2 周内接受过骨转移放射治疗或 4 周内接受过任何其他放射治疗。 具有临床显着持续并发症且未完全解决的先前放射治疗的受试者不符合研究条件（例如，放射性食管炎或其他内部炎症）。
12. 大脑中存在转移瘤或颅骨硬膜外疾病，而没有通过放射疗法和/或手术（包括放射外科手术）进行充分治疗。 符合条件的患者应无神经系统症状，并且在研究治疗期间未接受皮质类固醇药物治疗。

13. 与口服抗凝剂（如华法林、直接凝血酶和因子 Xa 抑制剂）或血小板抑制剂（如氯吡格雷）联合治疗，但以下批准的抗凝剂除外：

    • 用于心脏保护的低剂量阿司匹林（根据当前当地指南）和低剂量低分子肝素 (LMWH)。
    • 在没有已知脑转移的受试者中使用治疗剂量的 LMWH 进行抗凝治疗，这些受试者在入组前接受了一剂 LMWH 至少 6 周，并且没有因抗凝方案或肿瘤引起临床上显着的出血并发症。

14. 受试者患有不受控制的严重基础疾病或近期患病，包括但不限于以下情况：

    一）心血管疾病：

    • 纽约心脏协会定义的 3 级或 4 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和严重的心律失常。
    • 未控制的高血压，定义为持续的血压> 150 mm Hg。 收缩压或舒张压 > 100 mmHg
    • 入组前 6 个月内中风，包括短暂性脑缺血发作 (TIA)、心肌梗塞、其他缺血事件或血栓栓塞事件，例如深静脉血栓形成 (DVT) 和肺栓塞）。 较晚诊断为 DVT 的受试者如果病情稳定、无症状并且在研究治疗前已接受 LMWH 治疗至少 6 周，则符合条件。

    B) 胃肠道疾病（例如吸收不良综合征或胃出口阻塞），包括那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

    • 活动性消化性溃疡病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、憩室炎、胆囊炎、有症状的胆管炎或阑尾炎、急性胰腺炎或胰腺或胆管急性梗阻，或胃出口梗阻。
    • 入组前6个月内有腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。 注意：在开始治疗前必须确认腹腔内脓肿完全愈合。

    C) 治疗前 3 个月内有临床意义的呕吐或咯血 > 0.5 茶匙（> 2.5 毫升）的红血或其他明显的出血史。

    D) 肺间质病变或支气管内疾病的已知表现。 F) 病变侵犯主要肺血管。

    F) 其他有临床意义的疾病，例如：

    • 需要全身治疗的活动性感染、人类免疫缺陷病毒感染或与获得性免疫缺陷综合征相关的疾病，或乙型或丙型肝炎的慢性感染。
    • 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折。
    • 中度或重度肝功能衰竭（Child-Pugh B 或 C）。
    • 需要进行血液透析或腹膜透析。
    • 不受控制的糖尿病。
    • 实体器官移植史。
15. 纳入前 8 周内进行过大手术（例如胃肠道手术和脑转移瘤的切除或活检）。 大手术的伤口完全愈合应在研究治疗前 4 周发生，小手术（例如，简单切除、拔牙）后应在研究治疗前至少 10 天发生。 先前手术有临床显着持续并发症的患者不符合条件。

16. 研究治疗前 28 天，通过 Fridericia 公式 (QTcf) 计算的调整后 QT 间期 > 500 毫秒。

    注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTCf，则必须在初始 ECG 的 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔进行两次额外的 ECG，并且这三个连续结果的平均值将用于评估资格用于学习参与。

17. 怀孕（测试必须在研究开始前 7 天内完成）或哺乳期母亲。
18. 接种过任何活疫苗 =
19. 无法吞咽药片和缺乏胃造口术。
20. 先前确定对研究剂型的成分过敏或超敏反应。
21. 研究治疗前 3 年内诊断为其他恶性肿瘤，但浅表皮肤癌或被认为已治愈但未通过全身治疗治疗的局部低级别肿瘤除外。
22. 队列 1（pembrolizumab + lenvatinib）的其他排除标准：存在肿瘤侵入（萌发）到主要大血管中或在动脉或静脉中存在有临床意义的血凝块。